Piattaforma per lo studio prospettico madre-figlio dei determinanti dei disturbi dello sviluppo neurologico (MARIANNE)

Contesto: varie forme di disturbo dello spettro autistico (ASD) colpiscono 52 milioni di persone in tutto il mondo. L'ASD è una condizione eterogenea ad esordio precoce, che si ritiene derivi da combinazioni di influenze genetiche e ambientali, ma senza cause note specifiche. L'ASD è anche una sindrome pervasiva che ha un forte impatto sul funzionamento dell'individuo per tutta la vita in più domini, così come la famiglia e la società in generale. Circa l'1-2% della popolazione è affetta da un disturbo dello spettro autistico e dal 10% al 15% se si considerano tutti i disturbi dello sviluppo neurologico (NDD). Sono aumentati notevolmente negli ultimi 20 anni, in linea con il miglioramento delle pratiche diagnostiche e di screening. Tuttavia, questi fattori spiegano solo in parte l'aumento osservato e hanno sollevato interrogativi sul contributo dei cambiamenti ambientali. La ricerca ha dimostrato che l'ASD si sovrappone o si verifica in concomitanza con altri disturbi dello sviluppo neurologico clinico (NDD) come il disturbo da deficit di attenzione/iperattività o le disabilità intellettive. Ciò solleva la questione delle variazioni fenotipiche o dell'associazione comorbida tra i disturbi. Inoltre, esiste un rischio familiare di recidiva di ASD, studi che sostengono che i fratelli più piccoli di bambini con ASD hanno un rischio relativo aumentato di essere diagnosticati con ASD stessi. Gli attuali percorsi diagnostici per ASD raramente consentono l'identificazione precoce dei bambini a rischio. Senza una diagnosi precoce e un intervento mirato tempestivo, questi bambini hanno una cattiva salute e non raggiungono il loro pieno potenziale.

Obiettivi: La piattaforma MARIANNE è un'infrastruttura di ricerca che mira a consentire futuri studi scientifici sui driver precoci esterni (ambientali, sociali) e interni (genetici) di ASD e NDD, nonché sull'esito dei bambini con ASD.

L'obiettivo primario è confrontare le esposizioni e lo sviluppo dalla nascita ai 6 anni di età nei bambini con ASD/NDD e quelli con sviluppo normale in uno studio di coorte i cui dati saranno utilizzati per costruire una grande infrastruttura di ricerca. Sono inclusi anche specifici obiettivi descrittivi, eziologici, economici e sociali:

Obiettivi descrittivi:

• Identificare e caratterizzare clinicamente i casi di ASD e NDD;
• Descrivere il decorso clinico dei casi di ASD e NDD dalla nascita all'età di 6 anni, in diverse dimensioni (sintomi autistici, psichiatrici e dello sviluppo neurologico, salute e sviluppo);
• Descrivere l'accesso alle cure e il percorso assistenziale dei casi di DSA e NDD (fruizione dei servizi sanitari, cure e interventi) e le modalità di cura (interventi specialistici, scolarizzazione, assistenza all'infanzia...).

Obiettivi eziologici:

• Identificare i fattori di rischio prenatale e perinatale per ASD e NDD correlati all'esposizione esterna, come la salute e lo stile di vita dei genitori, le caratteristiche socioeconomiche, la dieta materna durante la gravidanza, l'uso di farmaci materni durante la gravidanza, le complicanze della gravidanza e del parto (cliniche, sociali, sanitarie, comportamentali , e interventi) ed esposizioni chimiche ambientali (interne, esterne e occupazionali);
• Studiare le interazioni tra fattori di rischio exposome e genoma in ASD o NDD;

Obiettivi economici e sociali:

• Valutare l'impatto medico-economico di ASD e NDD;
• Studiare l'impatto sulla salute dei bambini e gli esiti della salute mentale dei genitori, l'accesso alle cure e agli interventi specializzati, lo stato socioeconomico e l'istruzione.

Metodi:

Studio di coorte comprendente due gruppi di famiglie reclutate nello stesso periodo negli stessi ospedali per la maternità, senza altri criteri di corrispondenza.

• Famiglie a rischio: 1.200 donne in gravidanza di età superiore ai 18 anni ad aumentato rischio di avere un figlio con TSA o NDD (ad es. perché hanno già un figlio biologico e/o un figlio biologico del partner con un ASD confermato), (ii) il loro partner , e (iii) il futuro bambino. Le donne dovrebbero essere in grado di leggere e rispondere ai questionari. Entrambi i genitori accetteranno che il loro bambino venga monitorato e che almeno anche la madre venga monitorata.
• Famiglie di controllo o a basso rischio: 500 donne gravide, non primipari (gravidanze singole o multiple comprese dal 2° trimestre di gravidanza), di età superiore ai 18 anni, senza figli biologici di età superiore ai 2 anni con diagnosi nota o sospetta di ASD o NDD. Se in famiglia sono presenti bambini non biologici, come i figli del padre, le donne incinte possono essere incluse nello studio se questi bambini non sono mai stati sospettati o hanno avuto un ASD o NDD confermato. Queste donne dovrebbero essere in grado di leggere e rispondere ai questionari. Entrambi i genitori accetteranno che il loro bambino venga monitorato e che almeno anche la madre venga monitorata.

Il follow-up inizierà durante il secondo o terzo trimestre di gravidanza. Continuerà alla nascita e nell'infanzia fino all'età di 3 e 6 anni, quando le diagnosi di ASD e altri NDD possono essere confermate da una valutazione clinica multidisciplinare. I campioni biologici (sangue, urina...) saranno raccolti dai genitori e dai bambini e conservati in una biobanca per consentire futuri saggi di biomarcatori di esposizione ed effetto, nonché la genotipizzazione. I questionari e gli esami multidimensionali forniranno una valutazione clinica, biologica e sociale del bambino, dei suoi genitori e del fratello maggiore autistico.

Sulla base del numero stimato di soggetti necessari, 1200 famiglie saranno incluse nella coorte ad alto rischio, che, dopo un follow-up di 6 anni, dovrebbe identificare circa 200 bambini con ASD, 340 con altri ASD e 660 bambini con sviluppo normale.

La coorte di controllo sarà composta da 500 famiglie, di cui sono attesi circa 445 bambini con sviluppo normale, 5 con ASD e 50 con altri NDD. Il numero totale di soggetti da includere (madre, padre, nascituro e fratello ASD per il gruppo HR) è quindi 6300.

Benefici attesi: con il reclutamento di 1.200 famiglie, la coorte MARIANNE dovrebbe essere uno dei più grandi studi su ASD e NDD con reclutamento prenatale. A livello sociale, l'identificazione di biomarcatori faciliterà la diagnosi e la gestione medica di ASD e NDD. Un altro impatto riguarda i progressi scientifici favoriti da una migliore comprensione dei meccanismi etiopatogeni sottostanti. Infine, proponendo una valutazione dei percorsi di cura di un ampio campione di bambini, la piattaforma MARIANNE contribuirà a fornire indicatori utili per il pilotaggio delle politiche nazionali sull'accesso alle cure e la gestione di ASD e NDD in Francia.