Immunoterapia za pomocą CCRT, a następnie operacja u pacjentów z miejscowo zaawansowanym ESCC

Kryteria przyjęcia:

1. Histologicznie potwierdzony rak płaskonabłonkowy przełyku

2. Choroba miejscowo zaawansowana, zdefiniowana przez system TNM American Joint Committee on Cancer (AJCC) Cancer Staging System (wydanie 8) w 2017 r., spełniająca jedno z poniższych kryteriów:

   1. T1-2N2-3M0
   2. T3N1-3M0
3. Guz oceniony jako nadający się do operacji i resekcji z zamiarem wyleczenia w ocenie przesiewowej
4. Wiek ≥ 20 lat
5. Medyczne dopasowanie do operacji leczniczej
6. Stan wydajności ECOG 0 lub 1

7. Odpowiednie rezerwy szpiku kostnego w ciągu 2 tygodni przed rejestracją, określone jako:

   1. bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,5×109/l (1500/μl)
   2. płytki krwi ≥ 100×109/l (100 000/µl)
   3. hemoglobina ≥ 9,0 g/dl (mogła być przetaczana)

8. Odpowiednie rezerwy funkcji wątroby w ciągu 2 tygodni przed rejestracją, określone jako:

   1. aminotransferaz wątrobowych (AspAT i ALT) ≤ 2,5 × górna granica normy (GGN)
   2. bilirubina całkowita w surowicy ≤ 1,5 × górna granica normy (GGN)
9. Odpowiednia czynność nerek w ciągu 2 tygodni przed rejestracją: kreatynina ≤1,5 ​​mg/dl

10. Ujemny wynik na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) podczas badania przesiewowego lub dodatni wynik HBsAg z DNA HBV < 500 IU/ml (lub 2500 kopii/ml) podczas badania przesiewowego. Pacjenci z wykrywalnym HBsAg lub wykrywalnym DNA HBV powinni być leczeni zgodnie z wytycznymi instytucjonalnymi.

    A. Pacjenci otrzymujący leki przeciwwirusowe muszą rozpocząć leczenie co najmniej 2 tygodnie przed leczeniem według protokołu i powinni kontynuować leczenie przez co najmniej 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku

11. Ujemny wynik testu na obecność wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV) podczas badania przesiewowego lub dodatni wynik testu na obecność przeciwciał HCV, a następnie ujemny wynik testu HCV RNA podczas badania przesiewowego
12. Ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu u kobiet w wieku rozrodczym
13. Kobiety w wieku rozrodczym i uczestnicy płci męskiej muszą stosować wysoce skuteczną antykoncepcję, której odsetek niepowodzeń wynosi < 1% rocznie w okresie leczenia i przez 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki atezolizumabu i przez 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki tiragolumabu
14. Pacjenci muszą być w stanie przestrzegać protokołu badania i harmonogramów obserwacji oraz wyrazić świadomą zgodę na badanie

Kryteria wyłączenia:

1. Wcześniejsze leczenie agonistami CD137 lub terapiami blokującymi immunologiczne punkty kontrolne, w tym terapeutycznymi przeciwciałami anty-CTLA-4, anty-PD-1, anty-PD-L1 i anty-¬TIGIT
2. Wcześniejsza radioterapia głowy i szyi, klatki piersiowej lub brzucha
3. Wcześniejsza chemioterapia
4. Histologia zgodna z gruczolakorakiem, rakiem drobnokomórkowym lub rakiem mieszanym przełyku lub połączenia żołądkowo-przełykowego.
5. Rozpoznany synchronicznie lub metachronicznie rak płaskonabłonkowy układu oddechowo-pokarmowego inny niż rak przełyku

6. Historia nowotworu innego niż rak przełyku w ciągu 2 lat przed skriningiem, z wyjątkiem nowotworów o znikomym ryzyku przerzutów lub zgonu (np. 5-letni wskaźnik przeżycia całkowitego 90%), takich jak odpowiednio leczony rak in situ szyjki macicy , nieczerniakowy rak skóry, zlokalizowany rak prostaty, rak przewodowy in situ lub rak macicy w stadium I

   A. Do badania kwalifikują się pacjenci, u których wykonano endoskopową resekcję lub dyssekcję błony śluzowej z powodu raka błony śluzowej powierzchownej innej niż ESCC w ciągu 2 lat przed badaniem przesiewowym.

7. Wcześniejsze przeszczepienie narządu, w tym allogeniczne przeszczepienie komórek macierzystych

8. Bieżące stosowanie leków immunosupresyjnych, Z WYJĄTKIEM następujących:

   1. donosowe, wziewne, miejscowe steroidy lub miejscowe wstrzyknięcia steroidów (np. wstrzyknięcie dostawowe)
   2. ogólnoustrojowe kortykosteroidy w dawkach fizjologicznych ≤ 10 mg/dobę prednizonu lub odpowiednika
   3. steroidy jako premedykacja w przypadku reakcji nadwrażliwości (np. premedykacja w tomografii komputerowej).

9. Leczenie terapeutycznymi antybiotykami doustnymi lub dożylnymi w ciągu 2 tygodni przed rejestracją

   A. Do badania kwalifikują się pacjenci otrzymujący profilaktycznie antybiotyki (np. w celu zapobiegania zakażeniom dróg moczowych lub zaostrzeniom przewlekłej obturacyjnej choroby płuc).

10. Aktywna choroba autoimmunologiczna, która może ulec pogorszeniu po otrzymaniu środka immunostymulującego. Kwalifikują się pacjenci z cukrzycą typu I, bielactwem, łuszczycą, niedoczynnością lub nadczynnością tarczycy nie wymagającymi leczenia immunosupresyjnego i stosujący stały schemat leczenia.

11. Ciężkie, czynne choroby współistniejące, które w ocenie badacza uczyniłyby pacjenta nieodpowiednim do włączenia do tego badania lub znacząco zakłóciłyby właściwą ocenę bezpieczeństwa i zdarzeń niepożądanych protokołu lub ograniczyłyby zgodność z wymaganiami badania, zdefiniowanymi w następujący sposób:

    1. Ciężka infekcja w ciągu 4 tygodni przed rejestracją, w tym między innymi hospitalizacja z powodu powikłań infekcji, bakteriemii lub ciężkiego zapalenia płuc. Leczenie terapeutycznymi antybiotykami doustnymi lub dożylnymi w ciągu 2 tygodni przed rejestracją. Do badania kwalifikują się pacjenci otrzymujący profilaktycznie antybiotyki (np. w celu zapobiegania zakażeniom dróg moczowych lub zaostrzeniom przewlekłej obturacyjnej choroby płuc).
    2. Przezścienny zawał mięśnia sercowego < 6 miesięcy przed rejestracją
    3. Niestabilna dławica piersiowa lub zastoinowa niewydolność serca wymagająca hospitalizacji < 6 miesięcy przed rejestracją
    4. Zagrażające życiu, niekontrolowane, istotne klinicznie zaburzenia rytmu serca
    5. Incydent naczyniowo-mózgowy/udar mózgu (< 6 miesięcy przed włączeniem)
    6. Zastoinowa niewydolność serca (klasa II wg klasyfikacji New York Heart Association) lub poważne zaburzenia rytmu serca wymagające leczenia.
    7. Niewydolność wątroby prowadząca do żółtaczki klinicznej i (lub) zaburzeń krzepnięcia
    8. Zaostrzenie przewlekłej obturacyjnej choroby płuc lub inna choroba układu oddechowego, w tym zwłóknienie płuc, wymagająca hospitalizacji lub wykluczająca badaną terapię w momencie rejestracji
    9. Niekontrolowane zaburzenie psychiczne, w tym niedawne (w ciągu ostatniego roku) lub aktywne myśli lub zachowania samobójcze
    10. Nieprawidłowości laboratoryjne, które mogą zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podawaniem badanego leku lub mogą zakłócać interpretację wyników badania
    11. Immunologiczne zapalenie jelita grubego, nieswoiste zapalenie jelit, immunologiczne zapalenie płuc
12. Historia idiopatycznego zwłóknienia płuc, organizującego się zapalenia płuc (np. zarostowe zapalenie oskrzelików), polekowego zapalenia płuc lub idiopatycznego zapalenia płuc lub dowód aktywnego zapalenia płuc w przesiewowym tomografii komputerowej
13. Aktywna gruźlica
14. Niekontrolowana lub objawowa hiperkalcemia (skorygowane stężenie wapnia > GGN)
15. Znana historia pozytywnych testów na obecność wirusa HIV lub znany zespół nabytego niedoboru odporności”.

16. Dodatni wynik testu IgM na antygen kapsydu wirusa Epsteina-Barra (EBV) podczas badania przesiewowego

    A. Test reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) EBV należy wykonać zgodnie ze wskazaniami klinicznymi w celu wykrycia aktywnego zakażenia lub podejrzenia przewlekłego aktywnego zakażenia. Pacjenci z dodatnim wynikiem testu EBV PCR są wykluczeni.

17. Szczepienie żywą, atenuowaną szczepionką w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia badanego leku lub przewidywanie potrzeby podania takiej szczepionki podczas leczenia badanego leku lub w ciągu 5 miesięcy po ostatniej dawce badanego leku jest zabronione, z wyjątkiem podawania szczepionek inaktywowanych
18. Historia ciężkich alergicznych reakcji anafilaktycznych na chimeryczne lub humanizowane przeciwciała lub białka fuzyjne
19. Znana wcześniejsza ciężka nadwrażliwość na produkt badany, produkty z komórek jajnika chomika chińskiego lub jakikolwiek składnik ich preparatów, w tym znane ciężkie reakcje nadwrażliwości na przeciwciała monoklonalne (stopień ≥ 3 wg NCI CTCAE v5.0)
20. Jednoczesny udział w innym interwencyjnym badaniu klinicznym
21. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią
22. Kobiety w wieku rozrodczym i uczestnicy płci męskiej, którzy są aktywni seksualnie i nie chcą/nie mogą stosować medycznie akceptowalnych form antykoncepcji; to wykluczenie jest konieczne, ponieważ radioterapia zastosowana w tym badaniu może być znacząco teratogenna