Imunoterapie s CCRT s následnou operací pro lokálně pokročilé pacienty s ESCC

Kritéria pro zařazení:

1. Histologicky prokázaný spinocelulární karcinom jícnu

2. Lokálně pokročilé onemocnění, které je definováno systémem TNM amerického Joint Committee on Cancer (AJCC) Cancer Staging System (8. vydání) v roce 2017, splňující jedno z následujících kritérií:

   1. T1-2N2-3M0
   2. T3N1-3M0
3. Nádor posouzen jako operabilní a resekabilní s kurativním záměrem na screeningovém hodnocení
4. Věk ≥ 20 let
5. Zdravotní způsobilost pro léčebné operace
6. Stav výkonu ECOG 0 nebo 1

7. Přiměřené zásoby kostní dřeně do 2 týdnů před registrací, definované jako:

   1. absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5×109/l (1 500/μl)
   2. krevní destičky ≥ 100 × 109/l (100 000/µl)
   3. hemoglobin ≥ 9,0 g/dl (může být podán transfuzí)

8. Přiměřené rezervy jaterních funkcí do 2 týdnů před registrací, definované jako:

   1. jaterní transaminázy (AST a ALT) ≤ 2,5 × horní hranice normy (ULN)
   2. celkový bilirubin v séru ≤ 1,5 × horní hranice normálu (ULN)
9. Přiměřená funkce ledvin během 2 týdnů před registrací: Kreatinin ≤1,5 ​​mg/dl

10. Negativní povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) při screeningu nebo pozitivní HBsAg s HBV DNA < 500 IU/ml (nebo 2500 kopií/ml) při screeningu. Pacienti s detekovatelným HBsAg nebo detekovatelným HBV DNA by měli podléhat institucionálním doporučením.

    A. Pacienti užívající antivirotikum musí zahájit léčbu nejméně 2 týdny před protokolární léčbou a měli by v léčbě pokračovat nejméně 6 měsíců po poslední dávce studijní léčby

11. Negativní test na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) při screeningu nebo pozitivní test na protilátky HCV následovaný negativním testem HCV RNA při screeningu
12. Negativní těhotenský test v séru nebo moči u žen ve fertilním věku
13. Ženy ve fertilním věku a mužští účastníci musí používat vysoce účinnou antikoncepci s mírou selhání < 1 % ročně během léčebného období a po dobu 5 měsíců po poslední dávce atezolizumabu a po dobu 90 dnů po poslední dávce tiragolumabu
14. Pacienti musí být schopni dodržovat protokol studie a harmonogramy sledování a poskytnout informovaný souhlas specifický pro studii

Kritéria vyloučení:

1. Předchozí léčba agonisty CD137 nebo terapie blokády imunitního kontrolního bodu, včetně terapeutických protilátek anti-¬CTLA-4, anti-PD-1, anti-PD-L1 a anti-¬TIGIT
2. Před radioterapií hlavy a krku, hrudníku nebo břicha
3. Předchozí chemoterapie
4. Histologie konzistentní s adenokarcinomem, malobuněčným karcinomem nebo smíšeným karcinomem jícnu nebo gastroezofageální junkce.
5. Synchronně nebo metachronně diagnostikovaný spinocelulární karcinom aerodigestivní cesty, jiný než rakovina jícnu

6. Malignita jiná než rakovina jícnu v anamnéze během 2 let před screeningem, s výjimkou malignit se zanedbatelným rizikem metastáz nebo úmrtí (např. 5leté celkové přežití 90 %), jako je adekvátně léčený karcinom in situ děložního čípku , nemelanomový karcinom kůže, lokalizovaný karcinom prostaty, duktální karcinom in situ nebo karcinom dělohy stadia I

   A. Do studie jsou způsobilí pacienti, kteří podstoupili endoskopickou resekci nebo disekci povrchové sliznice jiné než ESCC během 2 let před screeningem.

7. Předchozí transplantace orgánů včetně alogenní transplantace kmenových buněk

8. Současné užívání imunosupresivních léků, S VÝJIMKOU následujících:

   1. intranazální, inhalační, topické steroidy nebo lokální injekce steroidů (např. intraartikulární injekce)
   2. systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách ≤ 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu
   3. steroidy jako premedikace hypersenzitivních reakcí (např. premedikace CT vyšetření).

9. Léčba terapeutickými perorálními nebo intravenózními antibiotiky během 2 týdnů před registrací

   A. Pacienti, kteří dostávají profylaktická antibiotika (např. k prevenci infekce močových cest nebo exacerbace chronické obstrukční plicní nemoci), jsou způsobilí pro studii.

10. Aktivní autoimunitní onemocnění, které se může zhoršit po podání imunostimulační látky. Vhodné jsou pacienti s diabetem typu I, vitiligem, psoriázou nebo hypo- nebo hypertyreoidálním onemocněním nevyžadujícím imunosupresivní léčbu a na stabilním režimu.

11. Závažné, aktivní komorbidity, které by podle úsudku zkoušejícího učinily pacienta nevhodným pro vstup do této studie nebo by významně narušovaly řádné hodnocení bezpečnosti a nežádoucích účinků protokolu nebo omezovaly dodržování požadavků studie, definované následovně:

    1. Závažná infekce během 4 týdnů před registrací, včetně, ale bez omezení na, hospitalizace kvůli komplikacím infekce, bakteriémii nebo těžké pneumonii. Léčba terapeutickými perorálními nebo IV antibiotiky během 2 týdnů před registrací. Pacienti, kteří dostávají profylaktická antibiotika (např. k prevenci infekce močových cest nebo exacerbace chronické obstrukční plicní nemoci), jsou způsobilí pro studii.
    2. Transmurální infarkt myokardu < 6 měsíců před registrací
    3. Nestabilní angina pectoris nebo městnavé srdeční selhání vyžadující hospitalizaci < 6 měsíců před registrací
    4. Život ohrožující nekontrolované klinicky významné srdeční arytmie
    5. Cévní mozková příhoda/mrtvice (< 6 měsíců před zařazením)
    6. Městnavé srdeční selhání (≥ II. třída klasifikace podle New York Heart Association) nebo závažná srdeční arytmie vyžadující léčbu.
    7. Jaterní insuficience vedoucí ke klinické žloutence a/nebo poruchám srážlivosti krve
    8. Exacerbace chronické obstrukční plicní nemoci nebo jiné respirační onemocnění včetně plicní fibrózy vyžadující hospitalizaci nebo vylučující studijní terapii v době registrace
    9. Nekontrolovaná psychiatrická porucha včetně nedávných (během posledního roku) nebo aktivních sebevražedných myšlenek nebo chování
    10. Laboratorní abnormality, které mohou zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním léčby ve studii nebo mohou interferovat s interpretací výsledků studie
    11. Imunitní kolitida, zánětlivé onemocnění střev, imunitní pneumonitida
12. Anamnéza idiopatické plicní fibrózy, organizující se pneumonie (např. bronchiolitis obliterans), poléková pneumonitida nebo idiopatická pneumonitida nebo známky aktivní pneumonitidy na screeningovém CT vyšetření
13. Aktivní tuberkulóza
14. Nekontrolovaná nebo symptomatická hyperkalcémie (upravený vápník > ULN)
15. Známá historie pozitivního testování na HIV nebo známý syndrom získané imunodeficience."

16. Pozitivní test IgM virového kapsidu viru Epstein-Barrové (EBV) při screeningu

    A. Test EBV polymerázové řetězové reakce (PCR) by měl být proveden podle klinické indikace ke screeningu aktivní infekce nebo podezření na chronickou aktivní infekci. Pacienti s pozitivním EBV PCR testem jsou vyloučeni.

17. Očkování živou, atenuovanou vakcínou do 4 týdnů před zahájením studijní léčby nebo předvídání potřeby takové vakcíny během studijní léčby nebo do 5 měsíců po poslední dávce studijní léčby je zakázáno s výjimkou aplikace inaktivovaných vakcín
18. Anamnéza závažných alergických anafylaktických reakcí na chimérické nebo humanizované protilátky nebo fúzní proteiny
19. Známá předchozí těžká přecitlivělost na hodnocený přípravek, produkty z ovariálních buněk čínského křečka nebo jakoukoli složku v jejich formulacích, včetně známých závažných hypersenzitivních reakcí na monoklonální protilátky (NCI CTCAE v5.0 stupeň ≥ 3)
20. Souběžná účast v jiné intervenční klinické studii
21. Těhotné nebo kojící ženy
22. Ženy ve fertilním věku a mužští účastníci, kteří jsou sexuálně aktivní a nejsou ochotni/schopni používat lékařsky přijatelné formy antikoncepce; toto vyloučení je nezbytné, protože radiační léčba použitá v této studii může být významně teratogenní