Immuntherapie mit CCRT, gefolgt von einer Operation für lokal fortgeschrittene ESCC-Patienten

Einschlusskriterien:

1. Histologisch gesichertes Plattenepithelkarzinom der Speiseröhre

2. Lokal fortgeschrittene Erkrankung, die vom TNM-System des American Joint Committee on Cancer (AJCC) Cancer Staging System (8. Ausgabe) im Jahr 2017 definiert wird und eines der folgenden Kriterien erfüllt:

   1. T1-2N2-3M0
   2. T3N1-3M0
3. Der Tumor wurde bei der Screening-Beurteilung mit kurativer Absicht als operabel und resezierbar beurteilt
4. Alter ≥ 20 Jahre
5. Medizinische Eignung für kurative Chirurgie
6. ECOG-Leistungsstatus 0 oder 1

7. Angemessene Knochenmarkreserven innerhalb von 2 Wochen vor der Registrierung, definiert als:

   1. absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 × 109/l (1.500/μl)
   2. Thrombozyten ≥ 100×109/L (100.000/µl)
   3. Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl (kann transfundiert worden sein)

8. Ausreichende Leberfunktionsreserven innerhalb von 2 Wochen vor der Registrierung, definiert als:

   1. Lebertransaminasen (AST und ALT) ≤ 2,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN)
   2. Gesamtbilirubin im Serum ≤ 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN)
9. Angemessene Nierenfunktion innerhalb von 2 Wochen vor der Registrierung: Kreatinin ≤ 1,5 mg/dL

10. Negatives Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) beim Screening oder positives HBsAg mit HBV-DNA < 500 IE/ml (oder 2500 Kopien/ml) beim Screening. Patienten mit nachweisbarem HBsAg oder nachweisbarer HBV-DNA sollten gemäß den institutionellen Richtlinien behandelt werden.

    A. Patienten, die antivirale Medikamente erhalten, müssen die Behandlung mindestens 2 Wochen vor der Protokollbehandlung begonnen haben und sollten die Behandlung mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung fortsetzen

11. Negativer Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörpertest beim Screening oder positiver HCV-Antikörpertest, gefolgt von einem negativen HCV-RNA-Test beim Screening
12. Negativer Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest für Frauen im gebärfähigen Alter
13. Frauen im gebärfähigen Alter und männliche Teilnehmer müssen während des Behandlungszeitraums und für 5 Monate nach der letzten Atezolizumab-Dosis und für 90 Tage nach der letzten Tiragolumab-Dosis eine hochwirksame Empfängnisverhütung mit einer Versagensrate von < 1 % pro Jahr praktizieren
14. Die Patienten müssen in der Lage sein, das Studienprotokoll und die Nachsorgepläne einzuhalten und eine studienspezifische Einverständniserklärung abzugeben

Ausschlusskriterien:

1. Vorherige Behandlung mit CD137-Agonisten oder Immun-Checkpoint-Blockade-Therapien, einschließlich therapeutischer Anti-CTLA-4-, Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- und Anti-TIGIT-Antikörper
2. Vorherige Bestrahlung von Kopf und Hals, Brust oder Abdomen
3. Vorherige Chemotherapie
4. Histologie im Einklang mit Adenokarzinom, kleinzelligem Karzinom oder gemischtem Karzinom der Speiseröhre oder des gastroösophagealen Übergangs.
5. Synchron oder metachron diagnostiziertes Plattenepithelkarzinom der Luftwege, außer Speiseröhrenkrebs

6. Anamnese anderer Malignome als Speiseröhrenkrebs innerhalb von 2 Jahren vor dem Screening, mit Ausnahme von Malignomen mit einem vernachlässigbaren Metastasierungs- oder Todesrisiko (z. B. 5-Jahres-Gesamtüberlebensrate 90 %), wie z B. Nicht-Melanom-Hautkarzinom, lokalisierter Prostatakrebs, duktales Karzinom in situ oder Gebärmutterkrebs im Stadium I

   A. Patienten, die innerhalb von 2 Jahren vor dem Screening eine endoskopische Schleimhautresektion oder -dissektion wegen anderer oberflächlicher Schleimhautkrebsarten als ESCC erhalten haben, sind für die Studie geeignet.

7. Vorherige Organtransplantation einschließlich allogener Stammzelltransplantation

8. Derzeitige Einnahme von immunsuppressiven Medikamenten, AUSSER für Folgendes:

   1. intranasale, inhalierte, topische Steroide oder lokale Steroidinjektion (z. B. intraartikuläre Injektion)
   2. systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen von ≤ 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent
   3. Steroide als Prämedikation für Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. CT-Scan-Prämedikation).

9. Behandlung mit therapeutischen oralen oder intravenösen Antibiotika innerhalb von 2 Wochen vor der Registrierung

   A. Patienten, die prophylaktisch Antibiotika erhalten (z. B. zur Vorbeugung einer Harnwegsinfektion oder einer Exazerbation einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung), sind für die Studie geeignet.

10. Aktive Autoimmunerkrankung, die sich verschlechtern kann, wenn ein immunstimulierendes Mittel verabreicht wird. Patienten mit Typ-I-Diabetes, Vitiligo, Psoriasis oder Schilddrüsenunter- oder -überfunktion, die keine immunsuppressive Behandlung erfordern und auf einem stabilen Regime stehen, sind geeignet.

11. Schwerwiegende, aktive Komorbiditäten, die nach Einschätzung des Prüfarztes den Patienten für die Teilnahme an dieser Studie ungeeignet machen oder die ordnungsgemäße Bewertung der Sicherheit und der unerwünschten Ereignisse des Protokolls erheblich beeinträchtigen oder die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden, wie folgt definiert:

    1. Schwere Infektion innerhalb von 4 Wochen vor der Registrierung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Krankenhausaufenthalt wegen Komplikationen einer Infektion, Bakteriämie oder schwerer Lungenentzündung. Behandlung mit therapeutischen oralen oder intravenösen Antibiotika innerhalb von 2 Wochen vor der Registrierung. Patienten, die prophylaktisch Antibiotika erhalten (z. B. zur Vorbeugung einer Harnwegsinfektion oder einer Exazerbation einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung), sind für die Studie geeignet.
    2. Transmuraler Myokardinfarkt < 6 Monate vor Registrierung
    3. Instabile Angina pectoris oder dekompensierte Herzinsuffizienz, die einen Krankenhausaufenthalt < 6 Monate vor der Registrierung erfordern
    4. Lebensbedrohliche unkontrollierte klinisch signifikante Herzrhythmusstörungen
    5. Zerebraler Gefäßunfall/Schlaganfall (< 6 Monate vor Einschreibung)
    6. Herzinsuffizienz (≥ New York Heart Association-Klassifikation Klasse II) oder schwere Herzrhythmusstörungen, die eine Medikation erfordern.
    7. Leberinsuffizienz, die zu klinischer Gelbsucht und/oder Gerinnungsstörungen führt
    8. Exazerbation einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung oder einer anderen Atemwegserkrankung, einschließlich Lungenfibrose, die zum Zeitpunkt der Registrierung einen Krankenhausaufenthalt erfordert oder eine Studientherapie ausschließt
    9. Unkontrollierte psychiatrische Störung, einschließlich kürzlich (innerhalb des letzten Jahres) oder aktiver Suizidgedanken oder -verhalten
    10. Laboranomalien, die das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung der Studienbehandlung verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen können
    11. Immunkolitis, entzündliche Darmerkrankung, Immunpneumonitis
12. Vorgeschichte von idiopathischer Lungenfibrose, organisierender Pneumonie (z. B. Bronchiolitis obliterans), arzneimittelinduzierter Pneumonitis oder idiopathischer Pneumonitis oder Nachweis einer aktiven Pneumonitis beim Screening-CT-Scan
13. Aktive Tuberkulose
14. Unkontrollierte oder symptomatische Hyperkalzämie (korrigierter Kalziumwert > ULN)
15. Bekannte positive HIV-Tests in der Vorgeschichte oder bekanntes erworbenes Immunschwächesyndrom."

16. Positiver Epstein-Barr-Virus (EBV) viraler Capsid-Antigen-IgM-Test beim Screening

    A. Wenn klinisch indiziert, sollte ein EBV-Polymerase-Kettenreaktionstest (PCR) durchgeführt werden, um nach einer aktiven Infektion oder einem Verdacht auf eine chronisch aktive Infektion zu suchen. Patienten mit positivem EBV-PCR-Test sind ausgeschlossen.

17. Die Impfung mit einem attenuierten Lebendimpfstoff innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder der voraussichtlichen Notwendigkeit eines solchen Impfstoffs während der Studienbehandlung oder innerhalb von 5 Monaten nach der letzten Dosis der Studienbehandlung ist verboten, mit Ausnahme der Verabreichung von inaktivierten Impfstoffen
18. Vorgeschichte schwerer allergischer anaphylaktischer Reaktionen auf chimäre oder humanisierte Antikörper oder Fusionsproteine
19. Bekannte frühere schwere Überempfindlichkeit gegen das Prüfprodukt, Ovarialzellprodukte des chinesischen Hamsters oder einen Bestandteil seiner Formulierungen, einschließlich bekannter schwerer Überempfindlichkeitsreaktionen auf monoklonale Antikörper (NCI CTCAE v5.0 Grad ≥ 3)
20. Gleichzeitige Teilnahme an einer anderen interventionellen klinischen Studie
21. Schwangere oder stillende Frauen
22. Frauen im gebärfähigen Alter und männliche Teilnehmer, die sexuell aktiv und nicht bereit/in der Lage sind, medizinisch akzeptable Formen der Empfängnisverhütung anzuwenden; dieser Ausschluss ist notwendig, weil die Strahlenbehandlung in dieser Studie signifikant teratogen sein kann