Badanie kliniczne oceniające bezpieczeństwo, tolerancję i skuteczność IOS-1002 podawanego samodzielnie i w połączeniu z przeciwciałem monoklonalnym PD-1 w zaawansowanych guzach litych

Kryteria przyjęcia:

1. Wiek ≥18 lat w momencie badania przesiewowego (podpisanie formularza świadomej zgody [ICF]).

2. Potwierdzony histologicznie lub cytologicznie zaawansowany guz lity (przerzutowy i/lub nieoperacyjny) z mierzalną chorobą zgodnie z RECIST v1.1:

   1. Nowotwór złośliwy, który uległ nawrotowi lub jest oporny na co najmniej 1 standardowy schemat leczenia w stadium zaawansowanym lub z przerzutami, jeśli taka terapia istnieje lub w przypadku którego pacjenci odmawiają lub nie kwalifikują się do standardowej terapii.
   2. Osoby, u których zmiany chorobowe były jedynym ogniskiem mierzalnej choroby w uprzednio napromieniowanym polu, będą mogły zostać włączone, pod warunkiem, że zmiany wykazują wyraźną progresję i można je dokładnie zmierzyć.

3. W przypadku zwiększania dawki w terapii skojarzonej: osoby, które przez co najmniej 3 miesiące były leczone jakimkolwiek środkiem ukierunkowanym specyficznie na hamowanie szlaku punktu kontrolnego (takim jak przeciwciało PD-1, PD-L1, PDL-2, LAG-3 lub CTLA-4) przed progresją choroby i musi upłynąć co najmniej 4 tygodnie przerwy od ostatniego leczenia przed otrzymaniem badanego leku w dniu 1. cyklu

   A. Pacjenci, u których wcześniej wystąpiły zdarzenia niepożądane o podłożu immunologicznym związane z terapią punktu kontrolnego stopnia 1 do 2, muszą mieć potwierdzone wyzdrowienie po tych zdarzeniach w momencie włączenia do badania, inne niż endokrynopatie leczone suplementacją. W stosownych przypadkach osoby te muszą również ukończyć zmniejszanie dawki sterydów w celu leczenia tych zdarzeń niepożądanych co najmniej 14 dni przed rozpoczęciem leczenia badaną terapią. b) Kwalifikacja pacjentów z wcześniejszymi immunologicznymi zdarzeniami niepożądanymi związanymi z terapią w punktach kontrolnych stopnia ≥3 będzie rozpatrywana indywidualnie dla każdego przypadku po omówieniu z monitorem medycznym (np. bezobjawowe izolowane zwiększenie aktywności lipazy stopnia 3 bez klinicznych lub radiologicznych cech zapalenia trzustki będzie mógł się zapisać).

4. Odpowiednia funkcja narządów podczas badań przesiewowych
5. Gotowość do wyrażenia zgody na pobranie świeżej biopsji guza i/lub istniejącej próbki tkanki formaliną
6. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 1.

Kryteria wyłączenia:

1. Pacjenci ze stwierdzonymi lub podejrzewanymi przerzutami do OUN, nieleczonymi przerzutami do OUN lub z OUN jako jedynym miejscem choroby są wykluczeni. WYJĄTEK: Osoby z kontrolowanymi przerzutami do mózgu będą mogły się zapisać. Kontrolowane przerzuty do mózgu definiuje się jako brak progresji radiologicznej przez co najmniej 4 tygodnie po radioterapii i/lub leczeniu chirurgicznym (lub 4 tygodnie obserwacji, jeśli nie ma wskazań klinicznych do interwencji) i odstawienie sterydów przez co najmniej 4 tygodnie przed badaniem przesiewowym oraz brak nowych lub postępujące oznaki i objawy neurologiczne.
2. Pacjenci ze znanym rakowym zapaleniem opon mózgowych.
3. Osoby z wcześniejszym nowotworem złośliwym, z wyjątkiem nieczerniakowych raków skóry i raków in situ, takich jak: pęcherz moczowy, okrężnica, szyjka macicy/dysplazja, czerniak lub sutek. Kwalifikują się pacjenci z innym drugim nowotworem złośliwym zdiagnozowanym ponad 2 lata temu, którzy otrzymali terapię z zamiarem wyleczenia i bez objawów choroby w okresie, którzy zostali uznani przez badacza za osoby o niskim ryzyku nawrotu.
4. Pacjenci z czynną, znaną lub podejrzewaną chorobą autoimmunologiczną. Osoby z bielactwem nabytym, cukrzycą typu I, resztkową niedoczynnością tarczycy spowodowaną chorobą autoimmunologiczną wymagającą jedynie hormonalnej terapii zastępczej, eutyreozą z chorobą Gravesa-Basedowa w wywiadzie (pacjenci z podejrzeniem autoimmunologicznych chorób tarczycy muszą być ujemni pod względem przeciwciał przeciw tyreoglobulinie i peroksydazie tarczycowej oraz immunoglobuliny stymulującej tarczycę przed pierwsza dawka badanego leku), łuszczyca niewymagająca leczenia ogólnoustrojowego lub stany, których nie oczekuje się nawrotu w przypadku braku zewnętrznego czynnika wyzwalającego.
5. Osoby ze śródmiąższową chorobą płuc, która jest objawowa lub może przeszkadzać w wykrywaniu lub leczeniu podejrzewanej toksyczności płucnej związanej z lekiem, w tym osoby z zapaleniem płuc.
6. Przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP) wymagająca nawracających wyrzutów steroidów lub przewlekłych steroidów w dawkach większych niż 10 mg prednizonu na dobę lub równoważnych.
7. Niekontrolowana lub istotna choroba układu krążenia
8. Dowody na aktywne zakażenie ≤7 dni przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem (nie dotyczy zakażeń wirusowych, co do których przypuszcza się, że są związane z typem nowotworu podstawowego, co jest wymagane do włączenia do badania).
9. Dowody lub historia aktywnego lub utajonego zakażenia gruźlicą, w tym oczyszczoną pochodną białka, niedawno stwierdzoną jako dodatnią; RTG klatki piersiowej z objawami nacieku zakaźnego.
10. Historia jakiegokolwiek przewlekłego zapalenia wątroby
11. Znana historia pozytywnych testów na obecność wirusa HIV lub znany zespół nabytego niedoboru odporności. Uwaga: Test na obecność wirusa HIV należy wykonać podczas badań przesiewowych.
12. Jakakolwiek terapia przeciwnowotworowa (np. chemioterapia, leki biologiczne, szczepionki lub leczenie hormonalne), w tym badane leki w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku, z wyjątkiem terapii agonistą GnRH u pacjentów z rakiem prostaty i terapii przeciwnowotworowych o okresie półtrwania <4 tygodnie np. wcześniejsze zastosowanie EGFR TKI (dopuszczalne co najmniej dwa tygodnie przed pierwszą dawką badanego leku).
13. Pacjenci ze stanem wymagającym ogólnoustrojowego leczenia kortykosteroidami (co odpowiada >10 mg prednizonu na dobę) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni od podania badanego leku, z wyjątkiem dawek steroidów zastępujących nadnercza >10 mg na dobę, co odpowiada prednizonowi, przy braku aktywnej choroby autoimmunologicznej. Uwaga: Dozwolone jest leczenie krótkim cyklem sterydów (<5 dni) do 7 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
14. Stosowanie nieonkologicznych szczepionek zawierających żywy wirus w celu zapobiegania chorobom zakaźnym w ciągu 12 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania. Stosowanie inaktywowanych szczepionek przeciwko grypie sezonowej, np. Fluzone®, będzie dozwolone w badaniach bez ograniczeń.
15. Każda poważna operacja w ciągu 4 tygodni od podania badanego leku. Uczestnicy musieli wyleczyć się ze skutków poważnego zabiegu chirurgicznego lub znacznego urazu co najmniej 14 dni przed pierwszą dawką badanego leku.
16. Wcześniejszy alloprzeszczep narządu.
17. Zastosowanie koncentratu krwinek czerwonych (pRBC) lub transfuzji płytek krwi w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku.
18. Historia alergii na mAb PD-1, znaczna alergia na lek (taka jak anafilaksja lub hepatotoksyczność) na wcześniejsze przeciwnowotworowe terapie immunomodulujące (np. inhibitory punktów kontrolnych, przeciwciała kostymulujące limfocyty T).
19. Wszystkie toksyczności przypisywane wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej, inne niż łysienie i zmęczenie, muszą ustąpić do stopnia 1 (NCI CTCAE v5.0) lub do poziomu wyjściowego przed podaniem badanego leku. Pacjenci z toksycznością przypisywaną wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej, której nie oczekuje się ustąpienia i skutkującej długotrwałymi następstwami, takimi jak neuropatia po terapii opartej na platynie, mogą się zapisać.
20. Osoby ze znaną alloimmunizacją HLA (nie testowane specjalnie na potrzeby badania)