Klinická studie k vyhodnocení bezpečnosti, snášenlivosti a účinnosti IOS-1002 podávaného samostatně a v kombinaci s monoklonální protilátkou PD-1 u pokročilých pevných nádorů

Kritéria pro zařazení:

1. Věk ≥18 let v době screeningu (podepsání formuláře informovaného souhlasu [ICF]).

2. Histologicky nebo cytologicky potvrzený pokročilý solidní nádor (metastatický a/nebo neresekovatelný) s měřitelným onemocněním podle RECIST v1.1:

   1. Malignita, která relabovala nebo je refrakterní na alespoň 1 standardní léčebný režim v pokročilém nebo metastatickém stavu, pokud taková terapie existuje nebo pro kterou subjekty, které odmítají standardní terapii nebo pro ni nejsou způsobilé.
   2. Subjektům s lézemi v dříve ozářeném poli jako jediným místem měřitelného onemocnění bude umožněno zapsat se za předpokladu, že léze prokázaly jasnou progresi a lze je přesně změřit.

3. Pro kombinovanou terapii se zvyšováním dávky: subjekty, které podstoupily léčbu jakýmkoli činidlem specificky zaměřeným na inhibici kontrolního bodu (jako je protilátka PD-1, PD-L1, PDL-2, LAG-3 nebo CTLA-4) po dobu alespoň 3 měsíců před progresí onemocnění a musí mít odstup alespoň 4 týdnů od poslední léčby před podáním studijní léčby v cyklu 1, den 1

   A. Subjekty, které dříve prodělaly imunitně zprostředkované AE související s kontrolní terapií stupně 1 až 2, musí mít potvrzené zotavení z těchto příhod v době vstupu do studie, jiné než endokrinopatie léčené suplementací. Tam, kde je to vhodné, musí tito jedinci také dokončit snižování dávky steroidů pro léčbu těchto AE minimálně 14 dní před zahájením léčby studijní terapií. b) Vhodnost subjektů s předchozími imunitními nežádoucími účinky souvisejícími s terapií kontrolního bodu ≥3 stupně bude zvažována případ od případu po projednání s lékařským monitorem (např. asymptomatické izolované zvýšení lipázy 3. stupně bez klinických nebo radiologických projevů pankreatitidy bude povoleno se přihlásit).

4. Přiměřená funkce orgánů při screeningu
5. Ochota poskytnout souhlas s umožněním získání čerstvé biopsie nádoru a/nebo existujícího formalínového vzorku tkáně
6. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 až 1.

Kritéria vyloučení:

1. Jedinci se známými nebo suspektními metastázami do CNS, neléčenými metastázami do CNS nebo s CNS jako jediným místem onemocnění jsou vyloučeni. VÝJIMKA: Subjekty s kontrolovanými mozkovými metastázami se budou moci zapsat. Kontrolované mozkové metastázy jsou definovány jako žádná radiografická progrese po dobu alespoň 4 týdnů po ozařování a/nebo chirurgické léčbě (nebo 4 týdny pozorování, pokud není klinicky indikována žádná intervence) a vysazení steroidů po dobu alespoň 4 týdnů před screeningem a žádné nové nebo progresivní neurologické známky a symptomy.
2. Subjekty se známou karcinomatózní meningitidou.
3. Subjekty s předchozí malignitou kromě nemelanomových rakovin kůže a in situ rakoviny, jako jsou: močového měchýře, tlustého střeva, cervikální/dysplazie, melanom nebo prsa. Subjekty s jinými druhými malignitami diagnostikovanými před více než 2 lety, kteří podstoupili léčbu s kurativním záměrem bez známek onemocnění během intervalu, u nichž se zkoušející domnívá, že představují nízké riziko recidivy, budou způsobilí.
4. Subjekty s aktivním, známým nebo suspektním autoimunitním onemocněním. Jedinci s vitiligem, diabetes mellitus I. typu, reziduální hypotyreózou způsobenou autoimunitním stavem vyžadujícím pouze hormonální substituci, eutyreoidní s Graveovou chorobou v anamnéze (subjekty s podezřením na autoimunitní poruchy štítné žlázy musí být negativní na protilátky proti tyreoglobulinu a tyreoidální peroxidáze a imunoglobulin stimulující štítnou žlázu před první dávka studijní léčby), psoriáza nevyžadující systémovou léčbu nebo stavy, u kterých se neočekává jejich opakování při absenci vnějšího spouštěče, je povoleno se zapsat.
5. Subjekty s intersticiální plicní chorobou, která je symptomatická nebo může interferovat s detekcí nebo léčbou podezření na plicní toxicitu související s drogou, včetně subjektů s pneumonitidou.
6. Chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN) vyžadující rekurentní výbuchy steroidů nebo chronické steroidy v dávkách vyšších než 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu.
7. Nekontrolované nebo významné kardiovaskulární onemocnění
8. Důkaz aktivní infekce ≤7 dní před zahájením studijní léčebné terapie (nevztahuje se na virové infekce, u kterých se předpokládá, že jsou spojeny se základním typem nádoru vyžadovaným pro vstup do studie).
9. Důkaz nebo historie aktivní nebo latentní tuberkulózní infekce včetně purifikovaného proteinového derivátu nedávno převedeného na pozitivní; RTG hrudníku s průkazem infekčního infiltrátu.
10. Jakákoli chronická hepatitida v anamnéze
11. Známá anamnéza pozitivních testů na HIV nebo známý syndrom získané imunodeficience. Poznámka: Testování na HIV musí být provedeno při screeningu.
12. Jakákoli protirakovinná terapie (např. chemoterapie, biologická léčba, vakcíny nebo hormonální léčba) včetně zkoumaných léků během 4 týdnů před podáním první dávky studijní léčby, s výjimkou terapie agonisty GnRH pro subjekty s rakovinou prostaty a protirakovinných terapií s poločasem <4 týdny, např. předchozí použití EGFR TKI (ukončené alespoň dva týdny před první dávkou studijní léčby je přijatelné).
13. Subjekty se stavem vyžadujícím systémovou léčbu buď kortikosteroidy (>10 mg denního ekvivalentu prednisonu) nebo jinými imunosupresivními léky během 14 dnů od podání studijní léčby s výjimkou adrenálních substitučních steroidních dávek >10 mg denního ekvivalentu prednisonu v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění. Poznámka: Léčba krátkou léčbou steroidy (<5 dní) až 7 dní před zahájením studijní léčby je povolena.
14. Použití neonkologických vakcín obsahujících živý virus k prevenci infekčních onemocnění během 12 týdnů před studijní léčbou. Použití inaktivovaných vakcín proti sezónní chřipce, např. Fluzone®, bude ve studii povoleno bez omezení.
15. Jakýkoli větší chirurgický zákrok do 4 týdnů od podání studijní léčby. Subjekty se musí zotavit z účinků velkého chirurgického zákroku nebo významného traumatického poranění alespoň 14 dní před první dávkou studijní léčby.
16. Předchozí orgánový aloštěp.
17. Použití komprimovaných červených krvinek (pRBC) nebo transfuze krevních destiček během 2 týdnů před první dávkou studijní léčby.
18. Alergie na PD-1 mAb v anamnéze, významná léková alergie (jako je anafylaxe nebo hepatotoxicita) na předchozí protinádorové imunomodulační terapie (např. inhibitory kontrolních bodů, T-buněčné kostimulační protilátky).
19. Všechny toxicity připisované předchozí protinádorové léčbě, jiné než alopecie a únava, musí před podáním studijní léčby vymizet na stupeň 1 (NCI CTCAE v5.0) nebo výchozí hodnotu. Subjekty s toxicitou přisuzovanou předchozí protinádorové terapii, u které se neočekává, že vymizí a vedou k dlouhodobým následkům, jako je neuropatie po terapii na bázi platiny, se mohou zapsat.
20. Subjekty se známou HLA aloimunizací (ne specificky testovány pro tuto studii)