Podejście Big Data do przewidywania ostrego uszkodzenia nerek u noworodków narażonych na leki nefrotoksyczne (NeoAKI STOP) (NeoAKISTOP)

Uzasadnienie i tło Ostre uszkodzenie nerek (AKI) definiuje się jako nagłe upośledzenie czynności nerek, które powoduje zmianę równowagi wodno-elektrolitowej i wydalanie produktów przemiany materii przez nerki.

Obszerne dowody wskazują, że początek AKI u krytycznie chorych dzieci wiąże się ze zwiększonym ryzykiem zgonu i dłuższym czasem hospitalizacji. Ponadto u pacjentów, którzy przeżyli epizod AKI, istnieje zwiększone ryzyko rozwoju długotrwałej chorobowości, zwłaszcza przewlekłej choroby nerek (CKD).

Nerka noworodkowa ma liczne cechy na poziomie patofizjologicznym, które predysponują tę populację do AKI bardziej niż w innych wiekach życia.

Oprócz osobliwości związanych z rozwojem i fizjologią nerek, zwłaszcza w przypadku wcześniaków, niemowlęta przyjmowane na OIOM są narażone na wiele czynników ryzyka, które mogą przyczynić się do wystąpienia AKI.

Niedawne wieloośrodkowe badanie przeprowadzone na oddziałach intensywnej terapii noworodków w Kanadzie, Australii, Indiach i Stanach Zjednoczonych wykazało ogólną częstość występowania AKI na poziomie 29,9% i wykazało, że rozwój AKI jest niezależnym czynnikiem ryzyka zgonu i przedłużonej hospitalizacji. Częstość występowania AKI w zależności od wieku ciążowego również wykazywała typowy rozkład w kształcie litery U, z większą częstością występowania na dwóch skrajnych biegunach, reprezentowaną przez niemowlęta w wieku ciążowym >36 tygodni (36,7%) i <29 tygodni (47,9%), podczas gdy najniższa wartość odnotowano w przedziale 29-36 tygodni.

Wiadomo, że ryzyko wystąpienia ostrego uszkodzenia nerek wzrasta wraz z liczbą stosowanych leków (zwłaszcza jeśli > 3) i czasem ekspozycji, zwłaszcza w przypadku grupy antybiotyków aminoglikozydowych. Ponadto krytycznie chorzy pacjenci, u których rozwinęła się AKI, byli generalnie bardziej narażeni na leki nefrotoksyczne niż ci, u których nie rozwinęła się AKI. Szacuje się, że na oddziałach intensywnej terapii dla noworodków 87% niemowląt z VLBW jest narażonych na co najmniej jeden lek nefrotoksyczny podczas pobytu w szpitalu, a u około jednej czwartej tych niemowląt rozwija się co najmniej jeden epizod ostrej niewydolności nerek.

Rozpoznanie AKI opiera się na zwiększeniu stężenia kreatyniny w surowicy (SCr) lub zmniejszeniu wydalania moczu.

Do tej pory definicja ostrego uszkodzenia nerek opierała się na wcześniejszych kryteriach poprawiających globalne wyniki leczenia choroby nerek (KIDGO), zmodyfikowanych dla noworodków.

Jednak w świetle poczynionych przesłanek można zrozumieć, w jaki sposób monitorowanie kreatyniny pozwala jedynie na bierną obserwację zjawiska, odnotowując wzrost wartości kreatyniny, gdy do tego czasu doszło już do uszkodzenia nerek. Pozwala to jedynie na retrospektywne zmiany w niektórych aspektach postępowania z niemowlęciem, takie jak optymalizacja przyjmowania płynów, wstrzymanie podawania leków nefrotoksycznych i korygowanie wszelkich zaburzeń elektrolitowych, ale bez możliwości zapobieżenia wystąpieniu AKI. Idealnie byłoby, gdyby badacze byli w stanie zrozumieć i przewidzieć, w jaki sposób różne czynniki ryzyka przyczyniają się do początku uszkodzenia nerek u danego pacjenta, umożliwiając w ten sposób zindywidualizowane postępowanie.

Biorąc pod uwagę złożoność pacjentów przyjmowanych na OIOM i liczbę zmiennych w terenie, problem dobrze nadaje się do analizy za pomocą sztucznej inteligencji i ogólnych metod wnioskowania statystycznego. Takie metody były wcześniej z powodzeniem stosowane w badaniach na dorosłych pacjentach, ale, o ile nam wiadomo, nigdy na noworodkach.

Badacze mają nadzieję zastosować te modele w prospektywnym badaniu kohortowym, aby zweryfikować ich zastosowanie i opracować system monitorowania w czasie rzeczywistym stanu nerek naszych niemowląt narażonych na leki nefrotoksyczne, który może kierować klinicystą w postępowaniu z pacjentem. Rzeczywiście, systematyczny nadzór nad pacjentami z grupy ryzyka może znacznie zmniejszyć początek uszkodzenia nerek i ograniczyć zarówno krótko-, jak i długoterminowe konsekwencje, poprawiając w ten sposób wyniki noworodków.

Pytanie badawcze i cele 2.1 Cele podstawowe

• Opracować model, który może przewidywać występowanie AKI u niemowląt przyjmowanych na OIOM;
• Zidentyfikuj lek lub połączenie związane ze zwiększonym ryzykiem AKI. 2.2 Cele drugorzędne
• Zidentyfikować podgrupy pacjentów ze zwiększonym ryzykiem AKI;
• Zidentyfikuj okna czasowe zwiększonego ryzyka AKI podczas przyjęcia na OIOM.

Metody 3.1 Projekt badania Jednoośrodkowe retrospektywne obserwacyjne badanie kohortowe na Oddziale Neonatologii i Intensywnej Terapii Noworodka UOC Fondazione IRCCS Ca' Granda, Ospedale Maggiore Policlinico, Mediolan, Włochy.

3.1.1 Główne punkty końcowe

• Rozwój AKI zdefiniowany według zmodyfikowanych kryteriów KIDGO dla noworodka na podstawie podwyższonego stężenia kreatyniny w surowicy lub zmniejszonej średniej diurezy godzinowej podczas przyjęcia na OIOM.

3.1.2 Drugorzędowe punkty końcowe

• Liczba przypadków AKI w podkategoriach ryzyka: bardzo niska masa urodzeniowa (masa urodzeniowa < 1500 g), skrajnie niska masa urodzeniowa (masa urodzeniowa < 1000 g), kardiopatyczna, z patologią chirurgiczną, posocznicą, asfiksją;
• Liczba przypadków AKI w pierwszym tygodniu hospitalizacji w porównaniu z innymi okresami.

Otoczenie Populacja niemowląt przyjętych na OIOM Fundacji zostanie rozpatrzona retrospektywnie.

4.1 Populacja badana Populacja badana będzie składać się z pacjentów urodzonych między styczniem 2010 r. a grudniem 2022 r.

Kryteria przyjęcia

• Do badania zostaną włączeni pacjenci, którzy spełniają wszystkie poniższe kryteria:

• urodzonych między 01.01.2010 a 31.12.2022;
• przyjęty w ciągu 24 godzin po urodzeniu na OIOM (zarówno wrodzonych, jak i nieurodzonych);
• dostępność co najmniej dwóch wartości stężenia kreatyniny w surowicy lub codzienna godzinowa ocena diurezy w pierwszych 30 dniach życia.

Kryteria wyłączenia

Pacjenci, którzy spełnią choćby jedno z poniższych kryteriów, zostaną wykluczeni:

• diagnostyka przed- lub postnatalna ciężkiej patologii urologicznej i/lub nefrologicznej na podstawie wad wrodzonych i/lub genetycznych;
• stwierdzenie stężenia kreatyniny w surowicy > 2 mg/dl w pierwszych 24 godzinach życia;
• uwarunkowania genetyczne, które mogą mieć wpływ na przeżycie pacjenta lub czynność nerek;
• długość pobytu na OIT mniej niż 48 godzin (zgon lub przeniesienie na inny oddział);
• niemowląt poddawanych ECMO.

Zmienne Dane kliniczne i instrumentalne dotyczące historii medycznej każdego pacjenta zostaną zebrane w celu przyjęcia na OIOM do pierwszego miesiąca życia.

Definicja AKI Wszystkie dostępne wartości kreatyniny w surowicy dla każdego pacjenta podczas przyjęcia na OIOM będą rejestrowane, biorąc pod uwagę, że na oznaczenia wykonane w ciągu pierwszych 48 godzin życia niemowlęcia wpływają wartości kreatyniny matki.

Obecność AKI zostanie określona zgodnie ze zmodyfikowanymi kryteriami KIDGO dla noworodka, jak opisano w poprzedniej pracy w warunkach noworodkowych.

Narażenie na narkotyki. Grupa niemowląt narażonych na działanie leków zostanie określona na podstawie narażenia przez co najmniej 1 dzień na jedną lub więcej terapii powszechnie stosowanych na OIOM-ach dla noworodków. Szczególna uwaga zostanie zwrócona na narażenie na antybiotyki, leki przeciwwirusowe, przeciwgrzybicze, moczopędne, przeciwzapalne, inotropowe i wazopresyjne. Oprócz składnika aktywnego zostaną również uwzględnione inne istotne dane, takie jak przepisana dawka, droga podawania, czas trwania leczenia oraz związek czasowy między leczeniem a rozpoznaniem AKI. Po wystąpieniu zdarzenia AKI obserwacja trendu dobowych wartości kreatyniny i diurezy będzie kontynuowana przez okres objęty badaniem.