Un approccio basato sui big data per prevedere il danno renale acuto neonatale nei neonati esposti a farmaci nefrotossici (NeoAKI STOP) (NeoAKISTOP)

Razionale e background Il danno renale acuto (AKI) è definito come l'improvvisa compromissione della funzione renale che provoca un'alterazione dell'equilibrio idroelettrolitico e dell'eliminazione renale dei prodotti di scarto.

Numerose evidenze dimostrano che l'insorgenza di AKI nei pazienti pediatrici in condizioni critiche è associata a un aumentato rischio di morte ea una maggiore durata del ricovero. Inoltre, nei pazienti che sopravvivono a un episodio di AKI, vi è un aumentato rischio di sviluppare morbilità a lungo termine, in particolare la malattia renale cronica (CKD).

Il rene neonatale presenta numerose caratteristiche a livello fisiopatologico che predispongono questa popolazione all'AKI più che in altre età della vita.

Oltre alle peculiarità legate allo sviluppo e alla fisiologia del rene, soprattutto se pretermine, i neonati ricoverati in UTIN sono esposti a molteplici fattori di rischio che possono contribuire all'insorgenza di AKI.

Un recente studio multicentrico condotto in unità di terapia intensiva neonatale in Canada, Australia, India e Stati Uniti ha riportato un'incidenza complessiva di AKI del 29,9% e ha dimostrato che lo sviluppo di AKI è un fattore di rischio indipendente per morte e ospedalizzazione prolungata. Anche l'incidenza di AKI per età gestazionale ha mostrato una tipica distribuzione a forma di U, con la maggiore incidenza ai due estremi rappresentata da neonati con età gestazionale >36 settimane (36,7%) e <29 settimane (47,9%), mentre il valore più basso è stato registrato nell'intervallo di 29-36 settimane.

È noto che il rischio di sviluppare danno renale acuto aumenta con il numero di farmaci utilizzati (soprattutto se > 3) e la durata dell'esposizione, soprattutto per la categoria di antibiotici aminoglicosidici. Inoltre, i pazienti in condizioni critiche che hanno sviluppato AKI sono stati generalmente più esposti a farmaci nefrotossici rispetto a quelli che non hanno sviluppato AKI. Nell'ambito della terapia intensiva neonatale, si stima che l'87% dei neonati VLBW sia esposto ad almeno un farmaco nefrotossico durante la degenza ospedaliera e circa un quarto di questi neonati sviluppi almeno un episodio di insufficienza renale acuta.

La diagnosi di AKI si basa sull'aumento della creatinina sierica (SCr) o sulla diminuzione della diuresi.

Ad oggi, la definizione di danno renale acuto si basa sui precedenti criteri Kidney Disease Improving Global Outcomes (KIDGO) modificati per i neonati.

Tuttavia, alla luce delle premesse fatte, si comprende come il monitoraggio della creatinina consenta solo un'osservazione passiva del fenomeno, rilevando l'innalzamento dei valori di creatinina quando ormai l'insulto renale è già avvenuto. Ciò consente solo cambiamenti retrospettivi in ​​alcuni aspetti della gestione del neonato, come l'ottimizzazione dell'assunzione di liquidi, la sospensione della somministrazione di farmaci nefrotossici e la correzione di eventuali squilibri elettrolitici, ma senza poter prevenire l'insorgenza di AKI. Idealmente, gli investigatori dovrebbero essere in grado di comprendere e prevedere in che modo diversi fattori di rischio contribuiscono all'inizio del danno renale in un dato paziente, consentendo così una gestione individualizzata.

Data la complessità dei pazienti ricoverati in terapia intensiva neonatale e il numero di variabili in campo, il problema si presta bene all'analisi attraverso l'IA e metodi di inferenza statistica generale. Tali metodi sono stati precedentemente utilizzati con successo per studi su pazienti adulti ma, a nostra conoscenza, mai su pazienti neonati.

I ricercatori sperano di applicare questi modelli in uno studio prospettico di coorte per convalidarne l'uso e sviluppare un sistema di monitoraggio in tempo reale del benessere renale dei nostri neonati esposti a farmaci nefrotossici che possa guidare il medico nella gestione del paziente. Infatti, la sorveglianza sistematica dei pazienti a rischio può ridurre significativamente l'insorgenza di danno renale e limitare le conseguenze sia a breve che a lungo termine, migliorando così gli esiti neonatali.

Domanda e obiettivi della ricerca 2.1 Obiettivi primari

• Sviluppare un modello in grado di prevedere l'insorgenza di AKI nei neonati ricoverati in terapia intensiva neonatale;
• Identificare il farmaco o la combinazione associati a un aumentato rischio di AKI. 2.2 Obiettivi secondari
• Identificare i sottogruppi di pazienti ad aumentato rischio di AKI;
• Identificare le finestre temporali ad aumentato rischio di AKI durante il ricovero in terapia intensiva neonatale.

Metodi 3.1 Disegno dello studio Studio di coorte osservazionale retrospettivo monocentrico presso l'UOC di Neonatologia e Terapia Intensiva Neonatale della Fondazione IRCCS Ca' Granda, Ospedale Maggiore Policlinico, Milano, Italia.

3.1.1 Endpoint primari

• Sviluppo di AKI definito secondo i criteri KIDGO modificati per il neonato in base all'aumento dei valori di creatinina sierica o alla riduzione della diuresi oraria media durante il ricovero in terapia intensiva neonatale.

3.1.2 Endpoint secondari

• Numero di casi di AKI nelle sottocategorie di rischio: peso alla nascita molto basso (peso alla nascita < 1500 g), peso alla nascita estremamente basso (peso alla nascita < 1000 g), cardiopatico, con patologia chirurgica, sepsi, asfissia;
• Numero di casi di AKI nella prima settimana di ricovero rispetto ad altri periodi.

Impostazione Una popolazione di neonati ricoverati presso la NICU della Fondazione sarà considerata retrospettivamente.

4.1 Popolazione dello studio La popolazione dello studio sarà composta da pazienti nati tra gennaio 2010 e dicembre 2022.

Criterio di inclusione

• Saranno inclusi nello studio i pazienti che soddisfano tutti i seguenti criteri:

• nati tra il 01/01/2010 e il 31/12/2022;
• ricoverato entro 24 ore dalla nascita in terapia intensiva neonatale (sia congenito che prenatale);
• disponibilità di almeno due valori di creatinina sierica o una valutazione giornaliera della diuresi oraria nei primi 30 giorni di vita.

Criteri di esclusione

Saranno esclusi i pazienti che soddisfano anche uno solo dei seguenti criteri:

• diagnosi pre o postnatale di grave patologia urologica e/o nefrologica su base malformativa e/o genetica;
• riscontro di creatinina sierica > 2 mg/dl nelle prime 24 ore di vita;
• condizioni genetiche che possono influire sulla sopravvivenza del paziente o sulla funzione renale;
• durata della permanenza in terapia intensiva neonatale inferiore a 48 ore (decesso o trasferimento ad altro reparto);
• neonati sottoposti a ECMO.

Variabili I dati clinici e strumentali relativi all'anamnesi di ciascun paziente saranno acquisiti per il ricovero in terapia intensiva neonatale entro il primo mese di vita.

Definizione di AKI Verranno registrati tutti i valori di creatinina sierica disponibili per ciascun paziente durante il ricovero in terapia intensiva neonatale, considerando che le determinazioni effettuate entro le prime 48 ore di vita del bambino sono influenzate dai valori di creatinina materna.

La presenza di AKI sarà determinata secondo i criteri KIDGO modificati per il neonato, come riportato in precedenti lavori in ambito neonatale.

Esposizione a droghe. Il gruppo di neonati esposti ai farmaci sarà definito in base all'esposizione per almeno 1 giorno a una o più terapie comunemente utilizzate in terapia intensiva neonatale. Particolare attenzione sarà data all'esposizione ad antibiotici, antivirali, antimicotici, diuretici, antinfiammatori, inotropi e vasopressori. Oltre al principio attivo, verranno presi in considerazione anche altri dati significativi come la dose prescritta, la via di somministrazione, la durata del trattamento e la relazione temporale tra trattamento e diagnosi di AKI. Una volta verificatosi l'evento di AKI, l'osservazione dell'andamento dei valori giornalieri di creatinina e diuresi verrà proseguita per il periodo oggetto dello studio.