Ein Big-Data-Ansatz zur Vorhersage der akuten Nierenschädigung von Neugeborenen bei Neugeborenen, die nephrotoxischen Medikamenten ausgesetzt sind (NeoAKI STOP) (NeoAKISTOP)

Begründung und Hintergrund Akute Nierenschädigung (AKI) ist definiert als die plötzliche Beeinträchtigung der Nierenfunktion, die zu einer Veränderung des Hydroelektrolythaushalts und der renalen Ausscheidung von Abfallprodukten führt.

Umfangreiche Beweise zeigen, dass das Auftreten von AKI bei kritisch kranken pädiatrischen Patienten mit einem erhöhten Sterberisiko und einer längeren Dauer des Krankenhausaufenthalts verbunden ist. Darüber hinaus besteht bei Patienten, die eine AKI-Episode überleben, ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer langfristigen Morbidität, insbesondere einer chronischen Nierenerkrankung (CKD).

Die neonatale Niere weist auf pathophysiologischer Ebene zahlreiche Merkmale auf, die diese Population stärker für AKI prädisponieren als in anderen Lebensaltern.

Zusätzlich zu den Besonderheiten in Bezug auf die Entwicklung und Physiologie der Niere, insbesondere Frühgeborene, sind Säuglinge, die auf der neonatologischen Intensivstation aufgenommen werden, mehreren Risikofaktoren ausgesetzt, die zum Ausbruch von AKI beitragen können.

Eine kürzlich durchgeführte multizentrische Studie, die auf Neugeborenen-Intensivstationen in Kanada, Australien, Indien und den Vereinigten Staaten durchgeführt wurde, berichtete über eine Gesamtinzidenz von AKI von 29,9 % und zeigte, dass die Entwicklung von AKI ein unabhängiger Risikofaktor für Tod und verlängerten Krankenhausaufenthalt ist. Die Inzidenz von AKI nach Gestationsalter zeigte ebenfalls eine typische U-förmige Verteilung, wobei das häufigere Auftreten an den beiden Extremen bei Säuglingen mit einem Gestationsalter von > 36 Wochen (36,7 %) und < 29 Wochen (47,9 %) der niedrigste Wert war wurde im Bereich von 29-36 Wochen aufgezeichnet.

Es ist bekannt, dass das Risiko, eine akute Nierenschädigung zu entwickeln, mit der Anzahl der verwendeten Medikamente (insbesondere wenn > 3) und der Dauer der Exposition zunimmt, insbesondere für die Antibiotika-Kategorie der Aminoglykoside. Darüber hinaus waren kritisch kranke Patienten, die AKI entwickelten, im Allgemeinen stärker nephrotoxischen Arzneimitteln ausgesetzt als diejenigen, die kein AKI entwickelten. Auf der neonatologischen Intensivstation sind schätzungsweise 87 % der VLBW-Säuglinge während ihres Krankenhausaufenthalts mindestens einem nephrotoxischen Medikament ausgesetzt, und etwa ein Viertel dieser Säuglinge entwickelt mindestens eine Episode von akutem Nierenversagen.

Die Diagnose von AKI basiert auf erhöhtem Serumkreatinin (SCr) oder verringerter Harnausscheidung.

Bisher basiert die Definition der akuten Nierenschädigung auf den früheren Kidney Disease Improving Global Outcomes (KIDGO)-Kriterien, die für Neugeborene modifiziert wurden.

Angesichts der gemachten Prämissen ist es jedoch verständlich, dass die Kreatininüberwachung nur eine passive Beobachtung des Phänomens erlaubt, wobei der Anstieg der Kreatininwerte festgestellt wird, wenn bis dahin bereits eine Niereninsuffizienz aufgetreten ist. Dies ermöglicht nur nachträgliche Änderungen in einigen Aspekten der Behandlung des Säuglings, wie z. B. die Optimierung der Flüssigkeitsaufnahme, das Aussetzen der Verabreichung nephrotoxischer Medikamente und die Korrektur von Elektrolytstörungen, ohne jedoch das Auftreten von AKI verhindern zu können. Idealerweise sollten die Prüfärzte in der Lage sein zu verstehen und vorherzusagen, wie verschiedene Risikofaktoren zum Beginn einer Nierenschädigung bei einem bestimmten Patienten beitragen, um so eine individuelle Behandlung zu ermöglichen.

Angesichts der Komplexität der auf der Intensivstation aufgenommenen Patienten und der Anzahl der Variablen in diesem Bereich eignet sich das Problem gut für die Analyse durch KI und allgemeine statistische Inferenzmethoden. Solche Methoden wurden bisher erfolgreich für Studien an erwachsenen Patienten eingesetzt, aber unseres Wissens noch nie an neugeborenen Patienten.

Die Forscher hoffen, diese Modelle in einer prospektiven Kohortenstudie anwenden zu können, um ihre Verwendung zu validieren und ein Echtzeit-Überwachungssystem für das Wohlergehen der Nieren unserer nephrotoxischen Arzneimitteln ausgesetzten Säuglinge zu entwickeln, das den Kliniker bei der Patientenbehandlung anleiten kann. In der Tat kann die systematische Überwachung von Risikopatienten das Auftreten von Nierenschäden erheblich reduzieren und sowohl kurz- als auch langfristige Folgen begrenzen, wodurch die Neugeborenenergebnisse verbessert werden.

Forschungsfrage und Ziele 2.1 Primäre Ziele

• Entwicklung eines Modells, das das Auftreten von AKI bei Säuglingen, die auf der neonatologischen Intensivstation aufgenommen wurden, vorhersagen kann;
• Identifizieren Sie das Medikament oder die Kombination, die mit einem erhöhten AKI-Risiko verbunden sind. 2.2 Nebenziele
• Identifizieren Sie Untergruppen von Patienten mit erhöhtem AKI-Risiko;
• Identifizieren Sie Zeitfenster mit erhöhtem AKI-Risiko während der Aufnahme auf der neonatologischen Intensivstation.

Methoden 3.1 Studiendesign Monozentrische retrospektive beobachtende Kohortenstudie an der UOC für Neonatologie und neonatale Intensivstation der Fondazione IRCCS Ca' Granda, Ospedale Maggiore Policlinico, Mailand, Italien.

3.1.1 Primäre Endpunkte

• Entwicklung von AKI, definiert nach modifizierten KIDGO-Kriterien für das Neugeborene, basierend auf erhöhten Serumkreatininwerten oder verringerter mittlerer stündlicher Diurese während der Aufnahme auf der neonatologischen Intensivstation.

3.1.2 Sekundäre Endpunkte

• Anzahl der AKI-Fälle in Risikosubkategorien: sehr niedriges Geburtsgewicht (Geburtsgewicht < 1500 g), extrem niedriges Geburtsgewicht (Geburtsgewicht < 1000 g), kardiopathisch, mit chirurgischer Pathologie, Sepsis, Asphyxie;
• Anzahl der AKI-Fälle in der ersten Woche des Krankenhausaufenthalts im Vergleich zu anderen Zeiträumen.

Einstellung Eine Population von Säuglingen, die auf der neonatologischen Intensivstation der Stiftung aufgenommen wurden, wird rückwirkend berücksichtigt.

4.1 Studienpopulation Die Studienpopulation besteht aus Patienten, die zwischen Januar 2010 und Dezember 2022 geboren wurden.

Einschlusskriterien

• Patienten, die alle folgenden Kriterien erfüllen, werden in die Studie aufgenommen:

• geboren zwischen 01.01.2010 und 31.12.2022;
• innerhalb von 24 Stunden nach der Geburt auf der Neugeborenen-Intensivstation aufgenommen (sowohl angeboren als auch nicht geboren);
• Verfügbarkeit von mindestens zwei Serumkreatininwerten oder einer täglichen stündlichen Bestimmung der Diurese in den ersten 30 Lebenstagen.

Ausschlusskriterien

Patienten, die auch nur eines der folgenden Kriterien erfüllen, werden ausgeschlossen:

• prä- oder postnatale Diagnose schwerer urologischer und/oder nephrologischer Pathologien auf missbildungsbedingter und/oder genetischer Grundlage;
• Befund von Serum-Kreatinin > 2 mg/dl in den ersten 24 Lebensstunden;
• genetische Bedingungen, die das Überleben des Patienten oder die Nierenfunktion beeinträchtigen können;
• Aufenthaltsdauer auf der Neugeborenen-Intensivstation weniger als 48 Stunden (Tod oder Verlegung in eine andere Abteilung);
• Säuglinge, die sich einer ECMO unterziehen.

Variablen Klinische und instrumentelle Daten zur Krankengeschichte jedes Patienten werden für die Aufnahme auf der neonatologischen Intensivstation bis zum ersten Lebensmonat erfasst.

Definition von AKI Alle verfügbaren Serum-Kreatininwerte für jeden Patienten während der Aufnahme auf der neonatologischen Intensivstation werden aufgezeichnet, wobei zu berücksichtigen ist, dass Bestimmungen, die innerhalb der ersten 48 Stunden des Lebens des Säuglings vorgenommen werden, von den mütterlichen Kreatininwerten beeinflusst werden.

Das Vorhandensein von AKI wird gemäß den modifizierten KIDGO-Kriterien für das Neugeborene bestimmt, wie in früheren Arbeiten im Neugeborenen-Setting beschrieben.

Exposition gegenüber Drogen. Die Gruppe der Säuglinge, die Arzneimitteln ausgesetzt sind, wird basierend auf der Exposition für mindestens 1 Tag mit einer oder mehreren Therapien definiert, die üblicherweise auf der neonatologischen Intensivstation verwendet werden. Besondere Aufmerksamkeit wird der Exposition gegenüber Antibiotika, Virostatika, Antimykotika, Diuretika, Entzündungshemmer, Inotropika und Vasopressoren geschenkt. Neben dem Wirkstoff werden auch andere wichtige Daten wie verschriebene Dosis, Verabreichungsweg, Behandlungsdauer und zeitlicher Zusammenhang zwischen Behandlung und Diagnose von AKI berücksichtigt. Nach Eintreten des AKI-Ereignisses wird die Beobachtung des Trends der täglichen Kreatinin- und Diuresewerte für den von der Studie abgedeckten Zeitraum fortgesetzt.