Uma abordagem de big data para prever lesão renal aguda neonatal em recém-nascidos expostos a drogas nefrotóxicas (NeoAKI STOP) (NeoAKISTOP)

Justificativa e antecedentes A Lesão Renal Aguda (LRA) é definida como o comprometimento súbito da função renal que resulta em equilíbrio hidroeletrolítico alterado e eliminação de resíduos renais.

Extensas evidências mostram que o aparecimento de IRA em pacientes pediátricos gravemente enfermos está associado a um risco aumentado de morte e a um maior tempo de hospitalização. Além disso, em pacientes que sobrevivem a um episódio de IRA, há um risco aumentado de desenvolver morbidade em longo prazo, particularmente Doença Renal Crônica (DRC).

O rim neonatal apresenta inúmeras características no nível fisiopatológico que predispõem mais essa população à LRA do que em outras idades da vida.

Além das peculiaridades relacionadas ao desenvolvimento e à fisiologia do rim, principalmente se pré-termo, os lactentes internados na UTIN estão expostos a múltiplos fatores de risco que podem contribuir para o surgimento de LRA.

Um recente estudo multicêntrico realizado em unidades de terapia intensiva neonatal no Canadá, Austrália, Índia e Estados Unidos relatou uma incidência geral de LRA de 29,9% e mostrou que o desenvolvimento de LRA é um fator de risco independente para morte e hospitalização prolongada. A incidência de LRA por idade gestacional também apresentou distribuição típica em forma de U, com maior ocorrência nos dois extremos representados por lactentes com idade gestacional >36 semanas (36,7%) e <29 semanas (47,9%), enquanto o menor valor foi registrado na faixa de 29-36 semanas.

Sabe-se que o risco de desenvolver lesão renal aguda aumenta com o número de medicamentos usados ​​(especialmente se > 3) e a duração da exposição, especialmente para a categoria de antibióticos aminoglicosídeos. Além disso, os pacientes críticos que desenvolveram IRA foram geralmente mais expostos a drogas nefrotóxicas do que aqueles que não desenvolveram IRA. No cenário da UTIN, estima-se que 87% dos RNMBP são expostos a pelo menos um medicamento nefrotóxico durante sua internação, e cerca de um quarto desses lactentes desenvolve pelo menos um episódio de insuficiência renal aguda.

O diagnóstico de LRA é baseado no aumento da creatinina sérica (SCr) ou diminuição do débito urinário.

Até o momento, a definição de lesão renal aguda é baseada no antigo critério Kidney Disease Improving Global Outcomes (KIDGO) modificado para recém-nascidos.

Entretanto, diante das premissas feitas, pode-se entender como a monitoração da creatinina permite apenas a observação passiva do fenômeno, observando a elevação dos valores da creatinina quando já ocorreu o insulto renal. Isso permite apenas mudanças retrospectivas em alguns aspectos do manejo do lactente, como otimizar a ingestão de líquidos, suspender a administração de drogas nefrotóxicas e corrigir eventuais desequilíbrios eletrolíticos, mas sem ser capaz de prevenir o aparecimento de LRA. Idealmente, os investigadores devem ser capazes de compreender e prever como diferentes fatores de risco contribuem para o início da lesão renal em um determinado paciente, permitindo assim um manejo individualizado.

Dada a complexidade dos pacientes internados na UTIN e o número de variáveis ​​no campo, o problema se presta bem à análise por IA e métodos de inferência estatística geral. Esses métodos já foram usados ​​com sucesso em estudos com pacientes adultos, mas, até onde sabemos, nunca em recém-nascidos.

Os pesquisadores esperam aplicar esses modelos em um estudo de coorte prospectivo para validar seu uso e desenvolver um sistema de monitoramento em tempo real do bem-estar renal de nossos bebês expostos a medicamentos nefrotóxicos que possam orientar o clínico no manejo do paciente. De fato, a vigilância sistemática de pacientes em risco pode reduzir significativamente o aparecimento de danos renais e limitar as consequências de curto e longo prazo, melhorando assim os resultados neonatais.

Questão de pesquisa e objetivos 2.1 Objetivos principais

• Desenvolver um modelo que possa prever a ocorrência de LRA em lactentes internados na UTIN;
• Identifique o medicamento ou combinação associada a um risco aumentado de LRA. 2.2 Objetivos secundários
• Identificar subgrupos de pacientes com risco aumentado de LRA;
• Identificar janelas de tempo com maior risco de IRA durante a internação na UTIN.

Métodos 3.1 Desenho do estudo Estudo de coorte observacional retrospectivo de centro único na UOC de Neonatologia e Unidade de Terapia Intensiva Neonatal da Fondazione IRCCS Ca' Granda, Ospedale Maggiore Policlinico, Milão, Itália.

3.1.1 Pontos finais primários

• Desenvolvimento de LRA definida de acordo com os critérios KIDGO modificados para o recém-nascido com base nos valores elevados de creatinina sérica ou redução da diurese média horária durante a internação na UTIN.

3.1.2 Pontos finais secundários

• Número de casos de LRA nas subcategorias de risco: muito baixo peso ao nascer (peso ao nascer < 1.500 g), extremo baixo peso ao nascer (peso ao nascer < 1.000 g), cardiopático, com patologia cirúrgica, sepse, asfixia;
• Número de casos de IRA na primeira semana de internação em comparação com outros períodos.

Cenário Uma população de bebês internados na UTIN da Fundação será considerada retrospectivamente.

4.1 População do estudo A população do estudo será composta por pacientes nascidos entre janeiro de 2010 e dezembro de 2022.

Critério de inclusão

• Os pacientes que atenderem a todos os seguintes critérios serão incluídos no estudo:

• nascido entre 01/01/2010 e 31/12/2022;
• admitidos dentro de 24 horas após o nascimento na UTIN (nato e não nascido);
• disponibilidade de pelo menos dois valores de creatinina sérica ou avaliação diária da diurese horária nos primeiros 30 dias de vida.

Critério de exclusão

Serão excluídos os pacientes que atenderem a pelo menos um dos seguintes critérios:

• diagnóstico pré ou pós-natal de patologia urológica e/ou nefrológica grave de base malformativa e/ou genética;
• achado de creatinina sérica > 2 mg/dl nas primeiras 24 horas de vida;
• condições genéticas que podem afetar a sobrevida do paciente ou a função renal;
• tempo de permanência na UTIN inferior a 48 horas (óbito ou transferência para outro setor);
• lactentes submetidos a ECMO.

Variáveis ​​Os dados clínicos e instrumentais referentes à história médica de cada paciente serão adquiridos para a admissão na UTIN até o primeiro mês de vida.

Definição de IRA Serão registrados todos os valores de creatinina sérica disponíveis para cada paciente durante a internação na UTIN, considerando que as determinações feitas nas primeiras 48 horas de vida do lactente são influenciadas pelos valores de creatinina materna.

A presença de LRA será determinada de acordo com os critérios KIDGO modificados para o recém-nascido, conforme relatado em trabalho anterior no ambiente neonatal.

Exposição a drogas. O grupo de lactentes expostos a drogas será definido com base na exposição por pelo menos 1 dia a uma ou mais terapias comumente utilizadas na UTIN. Atenção especial será dada à exposição a antibióticos, antivirais, antifúngicos, diuréticos, anti-inflamatórios, inotrópicos e vasopressores. Além do princípio ativo, outros dados significativos como dose prescrita, via de administração, duração do tratamento e relação temporal entre o tratamento e o diagnóstico de IRA também serão considerados. Uma vez ocorrido o evento LRA, a observação da tendência dos valores diários de creatinina e diurese será continuada durante o período abrangido pelo estudo.