Ocena bezpieczeństwa, tolerancji i farmakokinetyki BAT8007 do wstrzykiwań u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi

Kryteria przyjęcia:

• od 18 do 75 lat (włączając wartość graniczną), bez względu na płeć;
• Podpisz dobrowolnie formularz świadomej zgody;
• Pacjenci z zaawansowanymi guzami litymi rozpoznanymi w badaniu cytologicznym lub histologicznym, którzy nie otrzymują standardowego leczenia, nie mają standardowego leczenia, nie tolerują standardowego leczenia lub odmawiają zaakceptowania standardowego leczenia;
• Pacjenci biorący udział w badaniu ze zwiększaniem dawki muszą mieć możliwe do oceny ognisko nowotworowe, a pacjenci biorący udział w badaniu zwiększającym dawkę muszą mieć co najmniej jedno możliwe do zmierzenia ognisko nowotworowe (zgodnie ze standardem RECIST 1.1);
• Ocena stanu fizycznego East American Cooperative Oncology Group (ECOG) musi wynosić 0 lub 1;
• Badacz ocenił, że oczekiwany okres przeżycia wynosił ≥ 12 tygodni;
• Przygotuj odpowiednią rezerwę narządu i szpiku kostnego, a definicja jest następująca: rutynowe badanie krwi (bez składnika krwi, leczenie wspomagające czynnik wzrostu komórek i brak leku korygującego liczbę krwinek w ciągu 14 dni przed pierwszym podaniem), bezwzględne neutrofile liczba płytek krwi (ANC) ≥ 1,5 × 109/l liczba płytek krwi ≥ 90 × 109/l hemoglobina ≥ 90 g/l funkcja krzepnięcia: międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) i czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (APTT) ≤ 1,5 × GGN (osoby nieotrzymujące leczenia przeciwzakrzepowego ) można uwzględnić u pacjentów otrzymujących doustne leki przeciwzakrzepowe z INR 2-3; Należy wykluczyć osoby aktualnie otrzymujące dożylne lub podskórne leczenie przeciwzakrzepowe. Czynność wątroby: bilirubina całkowita (TBIL) na ogół ≤ 1,5 × GGN； Rak wątrobowokomórkowy, przerzuty do wątroby ≤ 2 × GGN Aminotransferaza alaninowa (ALT), aminotransferaza asparaginianowa (AST) na ogół ≤ 2,5 × GGN； Rak wątrobowokomórkowy, przerzuty do wątroby ≤ 5 × GGN Nerki funkcja: stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 × GGN lub klirens kreatyniny w surowicy >60 ml/min (przyjęto wzór Cockcrofta-Gaulta, patrz załącznik)
• Pacjentki z płodnością muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 7 dni przed pierwszym podaniem i być chętne do stosowania skutecznych metod kontroli urodzeń/antykoncepcji w celu zapobiegania ciąży w okresie badania do 6 miesięcy po ostatnim podaniu. Pacjenci płci męskiej muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznych metod antykoncepcji w okresie badania do 6 miesięcy po ostatnim podaniu leku; Kobiety po menopauzie muszą nie miesiączkować przez co najmniej 12 miesięcy, zanim zostaną uznane za niepłodne;
• Musimy wyrazić zgodę na przestrzeganie przepisów dotyczących zapobiegania epidemii nowego koronawirusa COVID-19 obowiązujących w kraju i regionie gospodarza oraz minimalizować narażenie na COVID-19 od okresu przesiewowego do końca badania (28 dni obserwacji bezpieczeństwa) ;
• Zdolny do zrozumienia wymagań testowych, chętny i zdolny do przestrzegania procedur testowych i uzupełniających.

Kryteria wyłączenia:

• W ciągu 4 tygodni przed pierwszym podaniem badanego leku otrzymał eksperymentalne leczenie farmakologiczne;
• Osoby, które otrzymały wcześniej leczenie nektyną-4 lub pokrewnymi docelowymi lekami badawczymi (nie ograniczając się do przeciwciał, ADC itp.);
• Otrzymali chemioterapię, radioterapię, terapię biologiczną, terapię hormonalną, immunoterapię i inne leczenie przeciwnowotworowe w ciągu 4 tygodni przed pierwszym użyciem badanego leku, z wyjątkiem następujących: ① nitrozomocznika lub mitomycyny C w ciągu 6 tygodni przed pierwszym użyciem badany lek; ② Doustny fluorouracyl i leki ukierunkowane na małe cząsteczki przyjmowano 2 tygodnie przed pierwszym użyciem badanego leku lub w ciągu 5 okresów półtrwania leku (w zależności od tego, który okres jest dłuższy); ③ W ciągu 2 tygodni przed pierwszym użyciem badanego leku, systematyczne leczenie tradycyjnej medycyny chińskiej/chińskiego patentu o wyraźnym działaniu przeciwnowotworowym oraz leków o działaniu immunomodulującym (w tym między innymi tymozyna, interferon, interleukina itp.) ; ④ Radioterapię paliatywną przeprowadzono w ciągu 2 tygodni przed pierwszym zastosowaniem badanego leku;
• Po otrzymaniu jakiegokolwiek inhibitora topoizomerazy I (takiego jak irynotekan) w przeszłości wystąpiło związane z lekiem lub nieznane AE ≥ 3 poziomy (stosując CTCAE wersja 5.0 do oceny);
• Przed pierwszym podaniem badanego leku AE (CTCAE wersja 5.0) spowodowane wcześniejszym leczeniem przeciwnowotworowym było nadal większe niż stopień 1, z wyjątkiem następujących okoliczności: a. łysienie; pigmentacja B; C. Dalsza neurotoksyczność spowodowana chemioterapią i radioterapią nie może być dalej naprawiana po osądzeniu; D. Stabilna niedoczynność tarczycy po hormonalnej terapii zastępczej;
• Pacjenci, którzy przeszli poważną operację lub nie wrócili do zdrowia po operacji w ciągu 4 tygodni przed pierwszym podaniem badanego leku lub doświadczyli znacznego urazu lub muszą przejść planową operację podczas badania. Uwaga: Pacjenci, którzy przeszli drobny zabieg chirurgiczny ≥ 28 dni przed badaniem przesiewowym, muszą w pełni wyzdrowieć po zabiegu chirurgicznym przed pierwszym podaniem, z wyjątkiem operacji na stałe przy porcie infuzyjnym;
• Mieć w przeszłości przeszczep komórek alloprzeszczepu lub narządu miąższowego;
• Pierwotny guz ośrodkowego układu nerwowego lub objawowe przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (należy wykluczyć przerzuty do opon mózgowych z objawami lub bez). Pacjenci z bezobjawowymi lub objawowymi przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego, którzy osiągnęli kontrolę kliniczną, ale zostali uznani przez badacza za stabilnych, mogą zostać włączeni, ale jednocześnie muszą być spełnione następujące warunki: a Objawy kliniczne były stabilne ≥ 4 tygodnie przed pierwszym podaniem; B. Nie znaleziono dowodów progresji choroby ośrodkowego układu nerwowego we wzmocnieniu MRI mózgu w ciągu 4 tygodni przed pierwszym podaniem; C. Leki przeciwpadaczkowe zostały odstawione co najmniej 2 tygodnie przed pierwszym lekiem;
• W badaniu zwiększania dawki występowały inne aktywne nowotwory złośliwe w ciągu 3 lat przed pierwszym podaniem. Z wyjątkiem guzów wyleczonych miejscowo (takich jak rak podstawnokomórkowy skóry, rak płaskonabłonkowy skóry, powierzchowny rak pęcherza moczowego lub rak piersi in situ);
• Następujące choroby układu krążenia wystąpiły w ciągu 6 miesięcy przed pierwszym użyciem leku: objawowa niewydolność serca w stopniu 2 lub wyższym wg NYHA, frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) <50%, niestabilna arytmia lub niestabilna dusznica bolesna, zawał mięśnia sercowego wymagający leczenia, zatorowość płucna Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (protokół ten definiuje się jako skurczowe ciśnienie krwi > 160 mmHg i/lub rozkurczowe > 100 mmHg po leczeniu, pomimo zastosowania optymalnego leczenia hipotensyjnego i oceniane przez badacza jako istotne klinicznie). Uwaga: 3 razy z 12 odprowadzeń EKG sugerowało wykluczenie wydłużenia odstępu QTc >450 ms (mężczyźni) lub >470 ms (kobiety); Pacjentów z migotaniem przedsionków lub napadowym częstoskurczem nadkomorowym, których należy leczyć, można uznać za włączonych po ocenie przez badacza, że ​​stan jest stabilny;
• Cierpienie na jakąkolwiek inną chorobę, wyniki badania fizykalnego lub badań laboratoryjnych, które według oceny badacza nie nadają się do zastosowania badanego leku;
• Pacjenci, którzy wcześniej cierpieli na niezakaźne zapalenie płuc/zapalenie płuc wymagające leczenia glikokortykosteroidami lub obecnie cierpieli na śródmiąższową chorobę płuc (ILD) lub nie udało im się wykluczyć ILD/zapalenia płuc poprzez badanie obrazowe podczas okresu przesiewowego;
• nieleczonych lub leczonych pacjentów z gruźlicą, w tym między innymi gruźlicy; Można uwzględnić osoby, które były leczone standardowym leczeniem przeciwgruźliczym i potwierdzone przez naukowców;
• Poważna infekcja wystąpiła w ciągu 4 tygodni lub aktywna infekcja wystąpiła w ciągu 2 tygodni przed pierwszym lekiem;
• Osoby zakażone następującymi chorobami: zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV); Osoby zakażone wirusem zapalenia wątroby typu B [antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) jest dodatni, a wykrywanie kwasu dezoksyrybonukleinowego (HBV-DNA) wirusa zapalenia wątroby typu B wynosi >200 IU/ml lub 103 kopii/ml]; osoby zakażone HCV [wyniki wykrycia przeciwciał HCV i wirusowego kwasu rybonukleinowego (HCV RNA) są pozytywne]; przeciwciała Treponema pallidum dodatnie i RPR dodatnie;
• Znana nadwrażliwość lub opóźniona anafilaksja na którykolwiek składnik badanego leku;
• Wiadomo, że wystąpiła reakcja alergiczna stopnia ≥ 3 na preparat białka makrocząsteczkowego/przeciwciało monoklonalne;
• Pacjenci z niekontrolowanym wysiękiem opłucnowym, wysiękiem osierdziowym lub wysiękiem otrzewnowym w ciągu 2 tygodni przed pierwszym podaniem lub wymagający drenażu;

• Osoby z następującym ryzykiem zakrzepicy lub krwawienia:

  1. Incydent naczyniowo-mózgowy lub przemijający napad niedokrwienny wystąpiły w ciągu 6 miesięcy przed pierwszym podaniem;
  2. Zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna lub inna poważna choroba zakrzepowo-zatorowa występowała w wywiadzie w ciągu 3 miesięcy przed pierwszym podaniem (zakrzepica z wszczepionym portem infuzyjnym lub cewnikiem lub zakrzepica żył powierzchownych nie jest uważana za „poważną” chorobę zakrzepowo-zatorową);
  3. Jakiekolwiek krwawienie zagrażające życiu lub krwawienie z przewodu pokarmowego/żylaków stopnia 3. lub 4. wymagające transfuzji krwi, endoskopii lub zabiegu chirurgicznego w ciągu 3 miesięcy przed pierwszym podaniem;
  4. Inne choroby, które zdaniem naukowców wiążą się z wysokim ryzykiem krwawienia lub zakrzepicy w przyszłości;
• Obecność jakiejkolwiek innej poważnej choroby podstawowej (takiej jak zespół Gilberta, niestabilnie kontrolowana cukrzyca, aktywny wrzód żołądka, niestabilnie kontrolowane drgawki, zaburzenia krzepnięcia z poważnymi objawami lub oznakami);
• Znane choroby psychiczne, historia nadużywania narkotyków, historia nadużywania alkoholu lub historia nadużywania narkotyków, które mają wpływ na wyniki testu;
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią lub kobiety lub mężczyźni przygotowujący się do porodu;
• Osoby, które otrzymały jakąkolwiek żywą atenuowaną szczepionkę w ciągu 4 tygodni przed pierwszym podaniem badanego leku. O szczepieniu na COVID-19: przerwa między szczepieniem na COVID-19 a pierwszym podaniem musi wynosić co najmniej 14 dni, a szczepienie na COVID-19 nie jest dozwolone podczas obserwacji DLT. Niektóre przypadki szczególne mogą być objęte badaniem za zgodą nadzoru medycznego;
• Szacuje się, że zgoda pacjenta na udział w tym badaniu klinicznym jest niewystarczająca lub badacz uważa, że ​​istnieją inne czynniki, które nie nadają się do udziału w tym badaniu.