Allogeniczne komórki regulatorowe T chimerycznego receptora antygenu CD6 (CD6-CAR Treg) do leczenia pacjentów z przewlekłą chorobą przeszczep przeciw gospodarzowi po allogenicznym przeszczepieniu komórek krwiotwórczych

Kryteria przyjęcia:

• KRYTERIA WŁĄCZENIA PACJENTA (ODBIORCY):
• Wszyscy uczestnicy muszą być w stanie zrozumieć i być gotowi do podpisania pisemnej świadomej zgody

• Uczestnicy muszą wyrazić zgodę na wykorzystanie archiwalnych tkanek pochodzących z biopsji diagnostycznych.

  • Jeśli nie jest to możliwe, wyjątki mogą być przyznane za zgodą PI badania. Uwaga: W przypadku uczestników badania, którzy nie mówią po angielsku, można użyć krótkiej zgody z tłumaczem ustnym/tłumaczem certyfikowanym przez City of Hope (COH) w celu przeprowadzenia badań przesiewowych i leukaferezy, podczas gdy przetwarzana jest prośba o przetłumaczoną pełną zgodę
• Wiek >= 18 lat
• Status wydajności Karnofsky'ego >= 70%
• Otrzymano allogeniczne przeszczepienie hematopoetycznych komórek macierzystych (alloHCT) od dopasowanego spokrewnionego lub haploidenticznego dawcy w ramach leczenia zaburzeń hematologicznych Uwaga: Dawca musi wyrazić zgodę na leukaferezę

• Rozpoznanie kliniczne sterydozależnej lub opornej na leczenie, umiarkowanej do ciężkiej cGVHD

  • cGVHD oporna na steroidy zdefiniowana jako utrzymujące się objawy przedmiotowe i podmiotowe cGVHD zgodnie z polityką instytucji pomimo stosowania prednizonu przez 2 miesiące bez całkowitego ustąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych
• Szacunkowa długość życia > 90 dni
• Stabilna dawka kortykosteroidów >= 14 dni przed włączeniem do badania nie przekraczająca 15 mg/dobę prednizonu lub ekwiwalentu + do 7 ng/ml/dobę syrolimusu z terapeutycznym monitorowaniem leku
• Ekspozycja na co najmniej 1 z zatwierdzonych przez Food and Drug Administration (FDA) terapii inhibitorami kinazy tyrozynowej (TKI) dla cGVHD
• Wcześniej nie stosowano terapii anty-CD6 po ostatnim alloHCT
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 1000/mm^3 (bez mieloidalnych czynników wzrostu w ciągu 1 tygodnia od włączenia do badania) (wykonana w ciągu 28 dni przed włączeniem)
• Płytki krwi >= 50 000/mm^3 (wykonane w ciągu 28 dni przed włączeniem) UWAGA: Transfuzje płytek krwi są niedozwolone w ciągu 14 dni od oceny liczby płytek krwi
• Bilirubina całkowita =< 2 mg/dl (wyjątek dozwolony u pacjentów z zespołem Gilberta), chyba że zaburzenia czynności wątroby są objawem przypuszczalnej cGVHD) (wykonane w ciągu 28 dni przed włączeniem) UWAGA: Nieprawidłowe testy czynności wątroby (LFT) (panel czynności wątroby ) w kontekście czynnej cGVHD obejmującej inne układy narządów może być również dopuszczone, jeśli lekarz prowadzący udokumentowa, że ​​nieprawidłowe LFT są zgodne z cGVHD wątroby, a biopsja wątroby nie będzie wymagana w tej sytuacji
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) =< 3,0 x górna granica normy (GGN) (wykonana w ciągu 28 dni przed włączeniem)
• Aminotransferaza alaninowa (ALT) =< 3,0 x GGN (wykonana w ciągu 28 dni przed włączeniem)
• Klirens kreatyniny >= 30 ml/min na 24-godzinne badanie moczu lub wzór Cockcrofta-Gaulta (wykonany w ciągu 28 dni przed włączeniem)

• Seronegatywny w stosunku do kombinacji antygen/przeciwciało (Ag/Ab) ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV), wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV)*, aktywnego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) (ujemny na antygen powierzchniowy) i kiły (szybka reagina osocza [RPR]) ( wykonane w ciągu 28 dni przed zapisem)

  • W przypadku wyniku dodatniego należy wykonać oznaczenie ilościowe kwasu rybonukleinowego (RNA) wirusa zapalenia wątroby typu C LUB
  • W przypadku seropozytywności w kierunku HIV, HCV lub HBV należy wykonać oznaczenie ilościowe kwasu nukleinowego. Miano wirusa musi być niewykrywalne
• Pacjenci muszą mieć ujemny wynik testu QuantiFERON-tuberculosis (TB) Gold (QFTG) (wykonanego w ciągu 28 dni przed włączeniem). Pacjenci z dodatnim wynikiem testu QFTG przed włączeniem do badania muszą być zwolnieni z choroby zakaźnej (ID).
• Negatywny wynik na obecność koronawirusa 2019 (COVID-19) w ciągu 72 godzin od dnia 0 protokołu terapii (wykonanego w ciągu 28 dni przed włączeniem)
• Spełnia inne wymagania instytucjonalne i federalne dotyczące wymagań dotyczących miana choroby zakaźnej Uwaga Testy na obecność chorób zakaźnych należy wykonać w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem terapii zgodnej z protokołem
• Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP): negatywny test ciążowy z moczu lub surowicy (wykonany w ciągu 28 dni przed włączeniem) Uwaga: Jeśli wynik testu moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić, że jest negatywny, wymagane będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy
• Czynność serca (elektrokardiografia 12-odprowadzeniowa [EKG]): skorygowany odstęp QT (QTc) musi wynosić =< 480 ms (wykonany w ciągu 28 dni przed włączeniem)
• Frakcja wyrzutowa lewej komory > 40% (wykonana w ciągu 28 dni przed włączeniem)
• Nasycenie tlenem 92% lub więcej w teście zdolności dyfuzyjnej powietrza w pomieszczeniu lub tlenku węgla (DLCO) na poziomie 40% najlepszej prognozy (wykonanym w ciągu 28 dni przed włączeniem) Uwaga: powyższe kryteria dotyczą tylko uczestników, u których nie występuje zarostowe zapalenie oskrzelików spowodowane GVHD w płucach syndrom (BOS)

• Zgoda kobiet i mężczyzn w wieku rozrodczym* na stosowanie skutecznej metody antykoncepcji** lub powstrzymanie się od aktywności seksualnej przez czas trwania badania przez co najmniej 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki protokołu terapii.

  • Potencjał rozrodczy definiowany jako brak sterylizacji chirurgicznej (mężczyźni i kobiety) lub brak miesiączki przez > 1 rok (tylko kobiety)

    • Skuteczna antykoncepcja zdefiniowana jako antykoncepcja hormonalna i/lub mechaniczna)
• KRYTERIA DAWCY ALLOGENICZNEGO DO POBRANIA Z AFEREZY:
• Zidentyfikowany dawca musi być pierwotnym dawcą, którego komórki macierzyste zostały użyte do alloSCT uczestnika badania
• Status wydajności Karnofsky'ego (KPS) >= 70
• Wiek: >= 18 lat

• Dawca został zatwierdzony i przeszedł ocenę dawcy zgodnie z wytycznymi instytucji (jak wskazano w DACT 122 – Protokół administracyjny dla allogenicznych hematopoetycznych komórek progenitorowych, afereza [HPC(A)] Collections). Dodatkowo dawca zostanie przebadany pod kątem następujących chorób zakaźnych:

  • wirus Epsteina-Barra (EBV),
  • Ludzki wirus opryszczki 6, 7 i 8 (HHV6, HHV7, HHV8)
  • Parwowirus B19 Uwaga: Wyniki testów identyfikacyjnych w kierunku EBV, HHV6, HHV7, HHV8 i parwowirusa B19 nie są konieczne do przeprowadzenia procedury aferezy, ale muszą być uzyskane i ujemne przed infuzją uczestnika CAR Treg

Kryteria wyłączenia:

• KRYTERIA WYKLUCZENIA PACJENTA (ODBIORCY):
• Terapia immunosupresyjna w ciągu 28 dni przed włączeniem (wyjątek: kortykosteroid)
• Jednoczesne stosowanie innych środków badawczych, w tym leków biologicznych
• Szczepienia w ciągu 28 dni przed rejestracją
• Wlew limfocytów dawcy w ciągu 100 dni od rejestracji
• Brak znanych przeciwwskazań do stosowania sterydów lub tocilizumabu
• Brak aktywnego nowotworu złośliwego* (Wyjątek: rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy)
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o podobnym składzie chemicznym lub biologicznym do badanego czynnika
• Aktywna niekontrolowana infekcja wymagająca ogólnoustrojowych antybiotyków i/lub leków przeciwwirusowych
• Inne zaburzenia autoimmunologiczne/zapalne
• Klinicznie istotna niekontrolowana choroba
• Historia chorób naczyniowych (np. zakrzepica żył głębokich, udar)

• Niestabilna choroba serca zdefiniowana przez jedno z następujących kryteriów:

  • Zdarzenia sercowe, takie jak zawał mięśnia sercowego (MI) w ciągu ostatnich 6 miesięcy
  • NYHA (New York Heart Association) klasa niewydolności serca III-IV
  • Niekontrolowane migotanie przedsionków lub nadciśnienie
• Tylko kobiety: w ciąży lub karmiące piersią
• Niezdolność do przestrzegania protokołu terapii i wizyt kontrolnych
• Potencjalni uczestnicy, którzy w opinii badacza mogą nie być w stanie spełnić wszystkich procedur badania (w tym kwestii zgodności związanych z wykonalnością/logistyką)