Alogenní CD6 chimérické antigenní receptorové T regulační buňky (CD6-CAR Tregs) pro léčbu pacientů s chronickým onemocněním štěpu proti hostiteli po alogenní transplantaci hematopoetických buněk

Kritéria pro zařazení:

• KRITÉRIA ZAHRNUTÍ PACIENTA (PŘÍJEMCE):
• Všichni účastníci musí mít schopnost rozumět a ochotu podepsat písemný informovaný souhlas

• Účastníci musí souhlasit s povolením použití archivní tkáně z diagnostických biopsií.

  • Pokud není k dispozici, mohou být uděleny výjimky se souhlasem studie PI Poznámka: Pro účastníky výzkumu, kteří nemluví anglicky, lze použít krátký formulář souhlasu s certifikovaným tlumočníkem/překladatelem City of Hope (COH), aby mohli pokračovat ve screeningu a leukaferéze, zatímco žádost o přeložený úplný souhlas je zpracována
• Věk >= 18 let
• Stav výkonu podle Karnofsky >= 70 %
• Přijatá alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk (alloHCT) od příbuzného nebo haploidentického dárce jako součást léčby hematologických poruch Poznámka: Dárce potřebuje souhlas s leukaferézou

• Klinická diagnóza steroid-dependentní nebo refrakterní, středně těžké až těžké cGVHD

  • Steroidní refrakterní cGVHD definované jako přetrvávající známky a příznaky cGVHD podle institucionální politiky navzdory užívání prednisonu po dobu 2 měsíců bez úplného vymizení známek a symptomů
• Odhadovaná délka života > 90 dní
• Stabilní dávka kortikosteroidů po dobu >= 14 dní před zařazením nepřesahující 15 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu + s až 7 ng/ml/den sirolimu s terapeutickým monitorováním léku
• Vystavení alespoň 1 terapiím inhibitorem tyrozinkinázy (TKI) pro cGVHD schváleným Úřadem pro potraviny a léčiva (FDA)
• Naivní na anti-CD6 terapii po posledním alloHCT
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1 000/mm^3 (bez myeloidních růstových faktorů do 1 týdne od vstupu do studie) (prováděno do 28 dnů před zařazením)
• Krevní destičky >= 50 000/mm^3 (prováděno do 28 dnů před zařazením) POZNÁMKA: Transfuze destiček nejsou povoleny do 14 dnů od hodnocení destiček
• Celkový bilirubin =< 2 mg/dl (výjimka povolena u pacientů s Gilbertovým syndromem), pokud dysfunkce jater není projevem předpokládané cGVHD) (prováděno do 28 dnů před zařazením do studie) POZNÁMKA: Abnormální jaterní funkční testy (LFT) (panel jaterních funkcí ) v kontextu aktivní cGVHD zahrnující jiné orgánové systémy může být také povoleno, pokud ošetřující lékař zdokumentuje abnormální LFT jako konzistentní s jaterním cGVHD a v této situaci nebude nařízena jaterní biopsie
• Aspartátaminotransferáza (AST) =< 3,0 x horní hranice normálu (ULN) (prováděno do 28 dnů před zařazením)
• Alaninaminotransferáza (ALT) =< 3,0 x ULN (provedeno do 28 dnů před zařazením)
• Clearance kreatininu >= 30 ml/min na 24hodinový močový test nebo Cockcroft-Gaultův vzorec (prováděno do 28 dnů před zařazením)

• Séronegativní na kombinaci antigenu/protilátky (Ag/Ab) viru lidské imunodeficience (HIV), viru hepatitidy C (HCV)*, aktivního viru hepatitidy B (HBV) (negativní na povrchový antigen) a syfilis (rychlá reaginace plazmy [RPR]) ( provedené do 28 dnů před registrací)

  • Pokud je pozitivní, musí být provedena kvantifikace ribonukleové kyseliny (RNA) hepatitidy C NEBO
  • Pokud je séropozitivní na HIV, HCV nebo HBV, musí být provedena kvantifikace nukleové kyseliny. Virová zátěž musí být nedetekovatelná
• Subjekty musí mít negativní test QuantiFERON-tuberculosis (TB) Gold (QFTG) (provedený do 28 dnů před zařazením). Pacienti s pozitivním testem QFTG potřebují před zařazením do studie infekční onemocnění (ID).
• Negativní na koronavirové onemocnění 2019 (COVID-19) do 72 hodin od 0. dne protokolární terapie (provedené do 28 dnů před zařazením)
• Splňuje další institucionální a federální požadavky na požadavky na titr infekčních chorob Poznámka Testování infekčních chorob je třeba provést do 28 dnů před zahájením protokolární terapie
• Ženy ve fertilním věku (WOCBP): negativní močový nebo sérový těhotenský test (provedený do 28 dnů před zápisem) Poznámka: Pokud je močový test pozitivní nebo jej nelze potvrdit jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test
• Srdeční funkce (12svodová elektrokardiografie [EKG]): upravený QT interval (QTc) musí být =< 480 ms (provedeno do 28 dnů před zařazením)
• Ejekční frakce levé komory > 40 % (provedeno do 28 dnů před zařazením)
• Nasycení kyslíkem 92 % nebo více při testu schopnosti rozptylovat vzduch v místnosti nebo oxidu uhelnatého (DLCO) 40 % nejlépe předpokládané hodnoty (provedené do 28 dnů před registrací) Poznámka: Výše ​​uvedená kritéria platí pouze pro účastníky, kteří nemají obliterující plicní GVHD bronchiolitis syndrom (BOS)

• Souhlas žen a mužů ve fertilním věku* k použití účinné metody antikoncepce** nebo abstinence od sexuální aktivity po dobu studie alespoň 6 měsíců po poslední dávce protokolární terapie.

  • Potenciální plodnost je definována jako situace, kdy nejsou chirurgicky sterilizováni (muži a ženy) nebo nemají menstruaci déle než 1 rok (pouze ženy)

    • Účinná antikoncepce definovaná jako hormonální a/nebo bariérová antikoncepce)
• KRITÉRIA ALLOGENNÍHO DÁRCOVSTVÍ PRO DARCOVSTVÍ AFERÉZY:
• Identifikovaný dárce musí být původní dárce, jehož kmenové buňky byly použity pro alloSCT účastníka výzkumu
• Stav výkonnosti Karnofsky (KPS) >= 70
• Věk: >= 18 let

• Dárce je schválen a dokončil hodnocení dárce podle institucionálních směrnic (jak je uvedeno v DACT 122 – Administrativní protokol pro odběry alogenních hematopoetických progenitorových buněk, aferéza [HPC(A)]). Kromě toho bude dárce také vyšetřen na následující infekční onemocnění:

  • virus Epstein-Barrové (EBV),
  • Lidský herpes virus 6, 7 a 8 (HHV6, HHV7, HHV8)
  • Parvovirus B19 Poznámka: Výsledky ID testů na EBV, HHV6, HHV7, HHV8 a Parvovirus B19 nejsou nutné k provedení aferézy, ale musí být výsledky a negativní před infuzí účastníka CAR Treg

Kritéria vyloučení:

• KRITÉRIA PRO VYLOUČENÍ PACIENTA (PŘÍJEMCE):
• Imunosupresivní léčba během 28 dnů před zařazením do studie (výjimka: kortikosteroidy)
• Souběžně s dalšími zkoumanými látkami, včetně biologických
• Vakcíny do 28 dnů před zápisem
• Infuze dárcovských lymfocytů do 100 dnů od zařazení
• Nejsou známy žádné kontraindikace steroidů nebo tocilizumabu
• Žádná aktuální aktivní malignita* (Výjimka: bazocelulární nebo spinocelulární karcinom)
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako studovaná látka
• Aktivní nekontrolovaná infekce vyžadující systémová antibiotika a/nebo antivirotika
• Jiné autoimunitní/zánětlivé poruchy
• Klinicky významné nekontrolované onemocnění
• Cévní onemocnění v anamnéze (např. hluboká žilní trombóza, mrtvice)

• Nestabilní srdeční onemocnění definované jedním z následujících:

  • Srdeční příhody, jako je infarkt myokardu (MI) během posledních 6 měsíců
  • NYHA (New York Heart Association) srdeční selhání třídy III-IV
  • Nekontrolovaná fibrilace síní nebo hypertenze
• Pouze ženy: Těhotné nebo kojící
• Neschopnost dodržovat protokolovou terapii a následné návštěvy
• Potenciální účastníci, kteří podle názoru zkoušejícího nemusí být schopni dodržet všechny postupy studie (včetně problémů s dodržováním souvisejících s proveditelností/logistikou)