Células reguladoras T del receptor de antígeno quimérico CD6 alogénico (CD6-CAR Tregs) para el tratamiento de pacientes con enfermedad crónica de injerto contra huésped después de un trasplante alogénico de células hematopoyéticas

Criterios de inclusión:

• CRITERIOS DE INCLUSIÓN DEL PACIENTE (RECEPTOR):
• Todos los participantes deben tener la capacidad de comprender y la voluntad de firmar un consentimiento informado por escrito.

• Los participantes deben aceptar permitir el uso de tejido de archivo de biopsias de diagnóstico.

  • Si no está disponible, se pueden otorgar excepciones con la aprobación del IP del estudio. se procesa la solicitud de un consentimiento completo traducido
• Edad >= 18 años
• Estado funcional de Karnofsky de >= 70 %
• Recibió un alotrasplante de células madre hematopoyéticas (aloHCT) de un donante emparentado o haploidéntico compatible como parte del tratamiento de trastornos hematológicos Nota: el donante debe dar su consentimiento para la leucaféresis

• Diagnóstico clínico de EICHc de moderada a grave dependiente de esteroides o refractario

  • La cGVHD refractaria a esteroides se define como tener signos y síntomas persistentes de cGVHD según la política institucional a pesar del uso de prednisona durante 2 meses sin una resolución completa de los signos y síntomas
• Esperanza de vida estimada > 90 días
• Dosis estable de corticosteroides durante >= 14 días antes de la inscripción que no supere los 15 mg/día de prednisona o equivalente + con hasta 7 ng/mL/día de sirolimus con control terapéutico del fármaco
• Exposición a al menos 1 de las terapias inhibidoras de la tirosina quinasa (TKI) aprobadas por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) para cGVHD
• Ingenuo a la terapia anti-CD6 posterior al alloHCT más reciente
• Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) >= 1000/mm^3 (sin factores de crecimiento mieloide dentro de la semana anterior al ingreso al estudio) (realizado dentro de los 28 días anteriores a la inscripción)
• Plaquetas >= 50 000/mm^3 (realizado dentro de los 28 días anteriores a la inscripción) NOTA: Las transfusiones de plaquetas no están permitidas dentro de los 14 días posteriores a la evaluación de plaquetas
• Bilirrubina total = < 2 mg/dl (excepción permitida en pacientes con síndrome de Gilbert), a menos que la disfunción hepática sea una manifestación de presunta cGVHD) (realizado dentro de los 28 días anteriores a la inscripción) NOTA: Pruebas de función hepática anormales (LFT) (panel de función hepática ) en el contexto de cGVHD activa que involucra otros sistemas de órganos también puede permitirse si el médico tratante documenta que las LFT anormales son consistentes con cGVHD hepática y no se exigirá una biopsia de hígado en esta situación
• Aspartato aminotransferasa (AST) = < 3,0 x límite superior normal (ULN) (realizado dentro de los 28 días anteriores a la inscripción)
• Alanina aminotransferasa (ALT) = < 3,0 x ULN (realizado dentro de los 28 días anteriores a la inscripción)
• Depuración de creatinina >= 30 ml/min por prueba de orina de 24 horas o la fórmula de Cockcroft-Gault (realizada dentro de los 28 días anteriores a la inscripción)

• Seronegativo para la combinación de antígeno/anticuerpo (Ag/Ab) del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), virus de la hepatitis C (VHC)*, virus de la hepatitis B activo (VHB) (antígeno de superficie negativo) y sífilis (reagina plasmática rápida [RPR]) ( realizado dentro de los 28 días anteriores a la inscripción)

  • Si es positivo, se debe realizar la cuantificación del ácido ribonucleico (ARN) de la hepatitis C O
  • Si seropositivo para VIH, VHC o VHB, se debe realizar una cuantificación de ácido nucleico. La carga viral debe ser indetectable
• Los sujetos deben tener una prueba QuantiFERON-tuberculosis (TB) Gold (QFTG) negativa (realizada dentro de los 28 días anteriores a la inscripción). Los pacientes con prueba QFTG positiva necesitan autorización de enfermedades infecciosas (ID) antes de la inscripción
• Negativo para la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) dentro de las 72 horas del día 0 de la terapia del protocolo (realizada dentro de los 28 días anteriores a la inscripción)
• Cumple con otros requisitos institucionales y federales para los requisitos de títulos de enfermedades infecciosas Nota Las pruebas de enfermedades infecciosas deben realizarse dentro de los 28 días anteriores al inicio de la terapia del protocolo
• Mujeres en edad fértil (WOCBP): prueba de embarazo en suero o orina negativa (realizada dentro de los 28 días anteriores a la inscripción) Nota: si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero
• Función cardíaca (electrocardiografía [ECG] de 12 derivaciones): el intervalo QT corregido (QTc) debe ser =< 480 mseg (realizado dentro de los 28 días anteriores a la inscripción)
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo > 40 % (realizada dentro de los 28 días anteriores a la inscripción)
• Saturación de oxígeno del 92 % o superior con aire ambiente o prueba de capacidad de difusión de monóxido de carbono (DLCO) del 40 % del mejor valor previsto (realizado dentro de los 28 días anteriores a la inscripción) síndrome (SBO)

• Acuerdo por parte de mujeres y hombres en edad fértil* para usar un método anticonceptivo efectivo** o abstinencia de actividad sexual durante el curso del estudio hasta al menos 6 meses después de la última dosis de la terapia del protocolo.

  • Potencial fértil definido como no esterilizado quirúrgicamente (hombres y mujeres) o no haber estado libre de menstruación durante > 1 año (solo mujeres)

    • Control de la natalidad eficaz definido como anticonceptivo hormonal y/o de barrera)
• CRITERIOS DEL DONANTE ALOGENÉICO PARA LA DONACIÓN POR AFERESIS:
• El donante identificado debe ser el donante original cuyas células madre se usaron para el alloSCT del participante de la investigación.
• Estado de desempeño de Karnofsky (KPS) >= 70
• Edad: >= 18 años

• El donante está aprobado y ha completado la evaluación del donante según las pautas institucionales (como se indica en DACT 122: Protocolo administrativo para colecciones de células progenitoras hematopoyéticas alogénicas, aféresis [HPC(A)]). Además, el donante también será examinado para detectar las siguientes enfermedades infecciosas:

  • virus de Epstein-Barr (VEB),
  • Virus del herpes humano 6, 7 y 8 (HHV6, HHV7, HHV8)
  • Parvovirus B19 Nota: Los resultados de las pruebas de ID para EBV, HHV6, HHV7, HHV8 y Parvovirus B19 no son necesarios para continuar con el procedimiento de aféresis, pero deben ser negativos antes de la infusión CAR Treg del participante

Criterio de exclusión:

• CRITERIOS DE EXCLUSIÓN DEL PACIENTE (RECEPTOR):
• Terapia inmunosupresora dentro de los 28 días anteriores a la inscripción (excepción: corticosteroides)
• Otros agentes en investigación concurrentes, incluidos los biológicos
• Vacunas dentro de los 28 días anteriores a la inscripción
• Infusión de linfocitos del donante dentro de los 100 días posteriores a la inscripción
• Sin contraindicaciones conocidas para esteroides o tocilizumab
• Sin malignidad activa actual* (Excepción: carcinoma basocelular o de células escamosas)
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar al agente del estudio
• Infección activa no controlada que requiere antibióticos sistémicos y/o antivirales
• Otros trastornos autoinmunes/inflamatorios
• Enfermedad clínicamente significativa no controlada
• Antecedentes de enfermedad vascular (p. ej., trombosis venosa profunda, accidente cerebrovascular)

• Enfermedad cardiaca inestable definida por uno de los siguientes:

  • Eventos cardíacos como infarto de miocardio (IM) en los últimos 6 meses
  • NYHA (New York Heart Association) insuficiencia cardiaca clase III-IV
  • Hipertensión o fibrilación auricular no controlada
• Solo mujeres: Embarazadas o amamantando
• Incapacidad para cumplir con el protocolo de terapia y visitas de seguimiento.
• Posibles participantes que, en opinión del investigador, no puedan cumplir con todos los procedimientos del estudio (incluidos los problemas de cumplimiento relacionados con la factibilidad/logística)