Allogene CD6 kimære antigenreceptor T regulatoriske celler (CD6-CAR Tregs) til behandling af patienter med kronisk graft versus værtssygdom efter allogen hæmatopoietisk celletransplantation

Inklusionskriterier:

• INKLUSIONSKRITERIER FOR PATIENT (MODTAGER):
• Alle deltagere skal have evnen til at forstå og være villige til at underskrive et skriftligt informeret samtykke

• Deltagerne skal acceptere at tillade brug af arkivvæv fra diagnostiske biopsier.

  • Hvis de ikke er tilgængelige, kan der gives undtagelser med godkendelse af undersøgelses-PI. Bemærk: For forskningsdeltagere, der ikke taler engelsk, kan et kort samtykke bruges med en certificeret tolk/oversætter fra City of Hope (COH) til at fortsætte med screening og leukaferese, mens anmodning om et oversat fuldt samtykke behandles
• Alder >= 18 år
• Karnofsky præstationsstatus på >= 70 %
• Modtaget allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation (alloHCT) fra matchet relateret eller haploidentisk donor som en del af behandling af hæmatologiske lidelser Bemærk: Donoren skal give samtykke til leukaferese

• Klinisk diagnose af steroidafhængig eller refraktær, moderat til svær cGVHD

  • Steroid refraktær cGVHD defineret som at have vedvarende tegn og symptomer på cGVHD i henhold til institutionel politik på trods af brugen af ​​prednison i 2 måneder uden fuldstændig opløsning af tegn og symptomer
• Estimeret forventet levetid > 90 dage
• Stabil dosis af kortikosteroider i >= 14 dage før optagelse, der ikke overstiger 15 mg/dag af prednison eller tilsvarende + med op til 7 ng/ml/dag sirolimus med terapeutisk lægemiddelovervågning
• Eksponering for mindst 1 af Food and Drug Administration (FDA) godkendte tyrosinkinasehæmmere (TKI) behandlinger for cGVHD
• Naiv over for anti-CD6-terapi efter seneste alloHCT
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1.000/mm^3 (uden myeloid vækstfaktorer inden for 1 uge efter studiestart) (udført inden for 28 dage før tilmelding)
• Blodplader >= 50.000/mm^3 (udført inden for 28 dage før tilmelding) BEMÆRK: Blodpladetransfusioner er ikke tilladt inden for 14 dage efter blodpladevurdering
• Total bilirubin =< 2 mg/dL (undtagelse tilladt hos patienter med Gilberts syndrom), medmindre leverdysfunktion er en manifestation af formodet cGVHD) (udført inden for 28 dage før indskrivning) BEMÆRK: Unormale leverfunktionsprøver (LFT'er) (leverfunktionspanel ) i forbindelse med aktiv cGVHD, der involverer andre organsystemer, kan også tillades, hvis den behandlende læge dokumenterer, at de unormale LFT'er er i overensstemmelse med hepatisk cGVHD, og ​​en leverbiopsi ikke vil være obligatorisk i denne situation
• Aspartataminotransferase (AST) =< 3,0 x øvre normalgrænse (ULN) (udført inden for 28 dage før tilmelding)
• Alaninaminotransferase (ALT) =< 3,0 x ULN (udført inden for 28 dage før tilmelding)
• Kreatininclearance på >= 30 ml/min pr. 24-timers urintest eller Cockcroft-Gault-formlen (udført inden for 28 dage før tilmelding)

• Seronegativ for humant immundefekt virus (HIV) antigen/antistof (Ag/Ab) combo, hepatitis C virus (HCV)*, aktivt hepatitis B virus (HBV) (overfladeantigen negativ) og syfilis (hurtig plasma reagin [RPR]) ( udført inden for 28 dage før tilmelding)

  • Hvis den er positiv, skal hepatitis C-ribonukleinsyre (RNA) kvantificering udføres ELLER
  • Hvis den er seropositiv for HIV, HCV eller HBV, skal der udføres nukleinsyrekvantificering. Viral belastning skal være uopdagelig
• Forsøgspersoner skal have negativ QuantiFERON-tuberkulose (TB) Gold (QFTG) test (udført inden for 28 dage før tilmelding). Patienter med positiv QFTG-test skal have clearance fra infektionssygdom (ID) før indskrivning
• Negativ for coronavirus sygdom 2019 (COVID-19) inden for 72 timer efter dag 0 efter protokolbehandling (udført inden for 28 dage før tilmelding)
• Opfylder andre institutionelle og føderale krav til titerkrav til infektionssygdomme Bemærk Test af infektionssygdomme skal udføres inden for 28 dage før start af protokolbehandling
• Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP): negativ urin- eller serumgraviditetstest (udført inden for 28 dage før tilmelding) Bemærk: Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet
• Hjertefunktion (12-leddets elektrokardiografi [EKG]): korrigeret QT-interval (QTc) skal være =< 480 msek (udføres inden for 28 dage før tilmelding)
• Venstre ventrikulær ejektionsfraktion > 40 % (udført inden for 28 dage før tilmelding)
• Iltmætning 92 % eller derover ved rumluft eller kulilte-diffunderende evnetest (DLCO) på 40 % af bedst forudsagt (udført inden for 28 dage før tilmelding) Bemærk: Ovenstående kriterier gælder kun for deltagere, der ikke oplever lunge GVHD bronchiolitis obliterans syndrom (BOS)

• Enighed mellem kvinder og mænd i den fødedygtige alder* om at bruge en effektiv præventionsmetode** eller afholdenhed fra seksuel aktivitet i løbet af undersøgelsen gennem mindst 6 måneder efter den sidste dosis af protokolbehandling.

  • Den fødedygtige potentiale defineret som ikke at være kirurgisk steriliseret (mænd og kvinder) eller ikke har været fri for menstruation i > 1 år (kun kvinder)

    • Effektiv prævention defineret som hormonprævention og/eller barriereprævention)
• ALLOGENE DONORKRITERIER FOR AFRESISEDONATION:
• Den identificerede donor skal være den oprindelige donor, hvis stamceller blev brugt til forskningsdeltagerens alloSCT
• Karnofsky Performance Status (KPS) >= 70
• Alder: >= 18 år

• Donoren er godkendt og har gennemført donorevalueringen i henhold til institutionelle retningslinjer (som angivet i DACT 122 - Administrative Protocol for Allogeneic Hematopoietic Progenitor Cell, Apheresis [HPC(A)] Collections). Derudover vil donor også blive screenet for følgende infektionssygdomme:

  • Epstein-Barr-virus (EBV),
  • Humant herpesvirus 6, 7 og 8 (HHV6, HHV7, HHV8)
  • Parvovirus B19 Bemærk: ID-testresultater for EBV, HHV6, HHV7, HHV8 og Parvovirus B19 er ikke nødvendige for at fortsætte med afereseproceduren, men skal være resultatet og være negative før deltagerens CAR Treg-infusion

Ekskluderingskriterier:

• UDELUKKELSESKRITERIER FOR PATIENT (MODTAGER):
• Immunsuppressiv behandling inden for 28 dage før optagelse (undtagelse: kortikosteroid)
• Samtidige andre undersøgelsesmidler, herunder biologiske lægemidler
• Vacciner inden for 28 dage før tilmelding
• Donorlymfocytinfusion inden for 100 dage efter tilmelding
• Ingen kendte kontraindikationer for steroider eller tocilizumab
• Ingen aktuel aktiv malignitet* (undtagelse: basal- eller pladecellekarcinom)
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som studiemiddel
• Aktiv ukontrolleret infektion, der kræver systemiske antibiotika og/eller antivirale midler
• Andre autoimmune/inflammatoriske lidelser
• Klinisk signifikant ukontrolleret sygdom
• Anamnese med vaskulær sygdom (f.eks. dyb venetrombose, slagtilfælde)

• Ustabil hjertesygdom som defineret af en af ​​følgende:

  • Hjertehændelser såsom myokardieinfarkt (MI) inden for de seneste 6 måneder
  • NYHA (New York Heart Association) hjertesvigt klasse III-IV
  • Ukontrolleret atrieflimren eller hypertension
• Kun kvinder: Gravide eller ammende
• Manglende evne til at overholde protokolterapi og opfølgende besøg
• Potentielle deltagere, som efter investigatorens mening muligvis ikke er i stand til at overholde alle undersøgelsesprocedurer (inklusive compliance-spørgsmål relateret til gennemførlighed/logistik)