Células reguladoras T do receptor de antígeno quimérico CD6 alogênico (CD6-CAR Tregs) para o tratamento de pacientes com doença crônica do enxerto versus hospedeiro após transplante alogênico de células hematopoiéticas

Critério de inclusão:

• CRITÉRIOS DE INCLUSÃO DO PACIENTE (RECEPTOR):
• Todos os participantes devem ter a capacidade de entender e a vontade de assinar um consentimento informado por escrito

• Os participantes devem concordar em permitir o uso de tecido de arquivo de biópsias de diagnóstico.

  • Se não estiver disponível, exceções podem ser concedidas com a aprovação do IP do estudo a solicitação de consentimento completo traduzido é processada
• Idade >= 18 anos
• Status de desempenho de Karnofsky >= 70%
• Recebeu transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas (aloHCT) de doador compatível ou haploidêntico como parte do tratamento de distúrbios hematológicos Observação: o doador precisa consentir para a leucaférese

• Diagnóstico clínico de cGVHD dependente de esteroides ou refratário, moderado a grave

  • DECHc refratária a esteróides definida como tendo sinais e sintomas persistentes de DECHc de acordo com a política institucional, apesar do uso de prednisona por 2 meses sem resolução completa dos sinais e sintomas
• Expectativa de vida estimada > 90 dias
• Dose estável de corticosteroides por >= 14 dias antes da inscrição não excedendo 15mg/dia de prednisona ou equivalente + com até 7ng/mL/dia de sirolimus com monitoramento terapêutico da droga
• Exposição a pelo menos 1 das terapias de inibidor de tirosina quinase (TKI) aprovadas pela Food and Drug Administration (FDA) para cGVHD
• Naive à terapia anti-CD6 após aloHCT mais recente
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1.000/mm^3 (sem fatores de crescimento mielóide dentro de 1 semana após a entrada no estudo) (realizada dentro de 28 dias antes da inscrição)
• Plaquetas >= 50.000/mm^3 (realizado até 28 dias antes da inscrição) OBSERVAÇÃO: transfusões de plaquetas não são permitidas até 14 dias após a avaliação de plaquetas
• Bilirrubina total = < 2 mg/dL (exceção permitida em pacientes com síndrome de Gilbert), a menos que a disfunção hepática seja uma manifestação de cGVHD presumido) (realizado até 28 dias antes da inscrição) OBSERVAÇÃO: Testes de função hepática anormais (LFTs) (painel de função hepática ) no contexto de cGVHD ativo envolvendo outros sistemas de órgãos também pode ser permitido se o médico assistente documentar os testes da função hepática anormais como consistentes com cGVHD hepático e uma biópsia hepática não será obrigatória nesta situação
• Aspartato aminotransferase (AST) =< 3,0 x limite superior do normal (ULN) (realizado até 28 dias antes da inscrição)
• Alanina aminotransferase (ALT) =< 3,0 x LSN (realizado até 28 dias antes da inscrição)
• Depuração de creatinina de >= 30 mL/min por teste de urina de 24 horas ou fórmula de Cockcroft-Gault (realizado até 28 dias antes da inscrição)

• Soronegativo para combinação antígeno/anticorpo (Ag/Ab) do vírus da imunodeficiência humana (HIV), vírus da hepatite C (HCV)*, vírus da hepatite B ativa (HBV) (antígeno de superfície negativo) e sífilis (reagina plasmática rápida [RPR]) ( realizado até 28 dias antes da inscrição)

  • Se positivo, a quantificação do ácido ribonucléico (RNA) da hepatite C deve ser realizada OU
  • Se for soropositivo para HIV, HCV ou HBV, a quantificação de ácido nucléico deve ser realizada. A carga viral deve ser indetectável
• Os indivíduos devem ter teste QuantiFERON-tuberculose (TB) Gold (QFTG) negativo (realizado até 28 dias antes da inscrição). Pacientes com teste QFTG positivo precisam ser liberados de doenças infecciosas (DI) antes da inscrição
• Negativo para doença de coronavírus 2019 (COVID-19) dentro de 72 horas do dia 0 da terapia de protocolo (realizada dentro de 28 dias antes da inscrição)
• Atende a outros requisitos institucionais e federais para requisitos de titulação de doenças infecciosas Observação Teste de doenças infecciosas a ser realizado dentro de 28 dias antes do início da terapia de protocolo
• Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP): teste de gravidez de urina ou soro negativo (realizado até 28 dias antes da inscrição) Nota: Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez de soro
• Função cardíaca (eletrocardiograma de 12 derivações [ECG]): o intervalo QT corrigido (QTc) deve ser =< 480 ms (realizado até 28 dias antes da inscrição)
• Fração de ejeção do ventrículo esquerdo > 40% (realizada até 28 dias antes da inscrição)
• Saturação de oxigênio de 92% ou superior em ar ambiente ou teste de capacidade de difusão de monóxido de carbono (DLCO) de 40% do melhor previsto (realizado dentro de 28 dias antes da inscrição) Observação: os critérios acima se aplicam apenas a participantes que não apresentam bronquiolite obliterante pulmonar por GVHD síndrome (SBO)

• Concordância de mulheres e homens com potencial para engravidar* em usar um método eficaz de controle de natalidade** ou abstinência de atividade sexual durante o estudo por pelo menos 6 meses após a última dose da terapia de protocolo.

  • Potencial para engravidar definido como não ter sido esterilizado cirurgicamente (homens e mulheres) ou não ter menstruado por > 1 ano (somente mulheres)

    • Controle de natalidade eficaz definido como contracepção hormonal e/ou de barreira)
• CRITÉRIOS DE DOADOR ALOGÊNICO PARA DOAÇÃO POR AFERÉSE:
• O doador identificado deve ser o doador original cujas células-tronco foram usadas para o aloSCT do participante da pesquisa
• Status de desempenho de Karnofsky (KPS) >= 70
• Idade: >= 18 anos

• O doador foi aprovado e concluiu a avaliação do doador de acordo com as diretrizes institucionais (conforme indicado no DACT 122 - Protocolo Administrativo para Coletas de Células Progenitoras Hematopoiéticas Alogênicas, Aférese [HPC(A)]). Além disso, o doador também será rastreado para as seguintes doenças infecciosas:

  • vírus Epstein-Barr (EBV),
  • Herpesvírus humano 6, 7 e 8 (HHV6, HHV7, HHV8)
  • Parvovírus B19 Observação: os resultados do teste ID para EBV, HHV6, HHV7, HHV8 e Parvovírus B19 não são necessários para prosseguir com o procedimento de aférese, mas devem ser obtidos e negativos antes da infusão de CAR Treg do participante

Critério de exclusão:

• CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO DO PACIENTE (RECIPIENTE):
• Terapia imunossupressora dentro de 28 dias antes da inscrição (exceção: corticosteroide)
• Outros agentes experimentais concomitantes, incluindo biológicos
• Vacinas até 28 dias antes da inscrição
• Infusão de linfócitos do doador dentro de 100 dias após a inscrição
• Sem contra-indicações conhecidas para esteroides ou tocilizumabe
• Nenhuma malignidade ativa atual* (Exceção: carcinoma basocelular ou espinocelular)
• Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao agente em estudo
• Infecção ativa descontrolada que requer antibióticos sistêmicos e/ou antivirais
• Outros distúrbios autoimunes/inflamatórios
• Doença não controlada clinicamente significativa
• História de doença vascular (por exemplo, trombose venosa profunda, acidente vascular cerebral)

• Doença cardíaca instável, definida por um dos seguintes:

  • Eventos cardíacos como infarto do miocárdio (IM) nos últimos 6 meses
  • Insuficiência cardíaca NYHA (New York Heart Association) classe III-IV
  • Fibrilação atrial descontrolada ou hipertensão
• Somente mulheres: Grávidas ou amamentando
• Incapacidade de cumprir o protocolo de terapia e visitas de acompanhamento
• Participantes em potencial que, na opinião do investigador, podem não ser capazes de cumprir todos os procedimentos do estudo (incluindo questões de conformidade relacionadas à viabilidade/logística)