Celowanie w MDMD i PD1 w nowotworach z trzeciorzędową strukturą limfatyczną (EMPIRE)

Kryteria przyjęcia:

1. Rozpoznanie potwierdzone histologicznie lub cytologicznie:

   • Dla kohorty A: mięsak tkanek miękkich. Zgodnie z zaleceniami francuskiej NCI diagnoza musi zostać poddana przeglądowi lub potwierdzona przez sieć RRePS (Réseau de référence en pathologie des sarcomes et des viscères), zgodnie z zaleceniami francuskiego NCI (Institut National du Cancer, Inca).
   • Dla kohorty B: niedrobnokomórkowy rak płuc (NSCLC) lub potrójnie ujemny rak piersi (TNBC) lub MMS rak jelita grubego (MSS-CCR) lub rak dróg żółciowych (BTC)
2. Wiek ≥ 18 lat,
3. Zaawansowana/nieoperacyjna choroba i/lub przerzuty,
4. Dojrzały status pozytywny TLS
5. Znany status typu dzikiego TP53 (biologia molekularna)
6. Kohorta A: Status MDM2 znany w momencie włączenia

7. Kohorta B: kwalifikują się następujące populacje

   • NSCLC znana proporcja guza PD-L1 (TPS) < 50% ORAZ osoba nieleczona wcześniej ICI
   • NSCLC narażony na terapię opartą na anty-PD1 lub PD-L1 z korzyścią kliniczną (korzyść kliniczną definiuje się jako obiektywną odpowiedź lub stabilną chorobę przez co najmniej 4 miesiące)
   • TNBC poddane terapii opartej na anty-PD1 lub PD-L1 z korzyścią kliniczną (korzyść kliniczna definiuje się jako obiektywną odpowiedź lub stabilną chorobę przez co najmniej 4 miesiące)
   • MSS-CCR, którzy nie byli wcześniej leczeni ICI
   • Rak dróg żółciowych narażony na terapię opartą na anty-PD1 lub PD-L1, przynoszącą korzyść kliniczną (korzyść kliniczną definiuje się jako obiektywną odpowiedź lub stabilizację choroby przez co najmniej 4 miesiące)
8. Pacjenci muszą mieć chorobę mierzalną (zmiana w obszarze wcześniej napromienianym może być uznana za mierzalną, jeśli w momencie włączenia postępuje zgodnie z RECIST v1.1) zdefiniowaną zgodnie z RECIST v1.1 z co najmniej jedną zmianą, którą można zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze (najdłuższy średnica do zarejestrowania) jako > 10 mm przy spiralnej tomografii komputerowej.,
9. Stan wydajności 0-2
10. Oczekiwana długość życia ≥ 8 tygodni,
11. Odpowiednia czynność hematologiczna i narządowa określona w protokole
12. Progresja choroby po wcześniejszym leczeniu lub wcześniej nieleczona choroba bez dostępnego akceptowalnego leczenia
13. Powrót do stopnia ≤ 1 dowolnego zdarzenia niepożądanego (AE) powstałego w wyniku poprzedniego leczenia (z wyłączeniem łysienia i bielactwa nabytego dowolnego stopnia oraz bezbolesnej neuropatii obwodowej stopnia ≤ 2) zgodnie ze wspólnymi kryteriami terminologicznymi dla zdarzeń niepożądanych opracowanymi przez Narodowy Instytut Raka (NCI-CTCAE) , wersja 5.0),
14. Zdolność do przestrzegania protokołu badania, w ocenie badacza
15. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego w surowicy w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Test ciążowy z surowicy lub moczu należy powtórzyć w ciągu 72 godzin przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego leku,
16. Zarówno kobiety w wieku rozrodczym, jak i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie dwóch medycznie dopuszczalnych metod antykoncepcji przez cały okres leczenia
17. W ciągu ostatnich 2 lat nie zdiagnozowano ani nie leczono żadnej wcześniejszej lub współistniejącej choroby nowotworowej, z wyjątkiem: a. powierzchowny/nieinwazyjny rak pęcherza moczowego lub rak podstawnokomórkowy in situ leczony w celu wyleczenia; B. endoskopowo resekowane nowotwory przewodu pokarmowego ograniczone do warstwy błony śluzowej bez wznowy w czasie > 1 roku,
18. Dobrowolnie podpisana i datowana pisemna świadoma zgoda przed jakąkolwiek procedurą związaną z badaniem,
19. Pacjenci objęci ubezpieczeniem społecznym zgodnie z prawem francuskim.

Kryteria wyłączenia:

1. wcześniejsze leczenie ezabenlimabem i/lub BI 907828,
2. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią,
3. Udział w badaniu obejmującym interwencję medyczną lub terapeutyczną w ciągu ostatnich 30 dni,
4. Poprzedni zapis do niniejszego badania,
5. Pacjent nie jest w stanie przestrzegać procedur badania z powodów geograficznych, społecznych lub psychologicznych,
6. Niemożność przełknięcia,
7. Historia ciężkich alergicznych reakcji anafilaktycznych na chimeryczne lub humanizowane przeciwciała lub białka fuzyjne,
8. Znana nadwrażliwość na produkty z komórek jajowych chomika chińskiego lub na którykolwiek składnik preparatu ezabenlimabor BI 907828,
9. Objawowe lub aktywnie postępujące przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN).
10. Historia choroby opon mózgowo-rdzeniowych,

11. Pierwotne nowotwory OUN posiadające którąkolwiek z poniższych cech:

    • Historia krwotoku śródczaszkowego lub krwotoku do rdzenia kręgowego
    • Resekcja neurochirurgiczna lub biopsja mózgu pierwotnego guza mózgu w ciągu 28 dni od cyklu 1. Dzień 1.
12. Jakiekolwiek ogólnoustrojowe leczenie przeciwnowotworowe w ciągu 2 tygodni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) przed rozpoczęciem stosowania ezabenlimabu w skojarzeniu z BI 907828,
13. Radioterapia całego mózgu w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem stosowania BI 754091 w połączeniu z BI 907828
14. Radiochirurgia sterotaktyczna w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem stosowania ezabenlimabu w skojarzeniu z BI 907828
15. Aktywne krwawienie, znaczne ryzyko krwotoku (np. przebyte ciężkie krwawienie z przewodu pokarmowego, przebyty w dowolnym momencie udar krwotoczny) lub obecne zaburzenia krzepnięcia (np. hemofilia, choroba von Willebranda)
16. Historia lub współistnienie poważnego stanu chorobowego lub nieprawidłowości w klinicznych testach laboratoryjnych, które w ocenie badacza uniemożliwiają pacjentowi bezpieczny udział w badaniu i jego ukończenie lub utrudniają możliwość interpretacji danych z badania
17. Niecałkowity powrót do zdrowia po jakiejkolwiek operacji przed rozpoczęciem stosowania ezabenlimabu w skojarzeniu z BI 907828, który zakłócałby określenie bezpieczeństwa lub skuteczności ezabenlimabu w skojarzeniu z BI 907828
18. Istotna choroba układu krążenia, taka jak choroba serca New York Heart Association (klasa II lub wyższa), zawał mięśnia sercowego lub udar naczyniowo-mózgowy w ciągu 3 miesięcy przed włączeniem do badania, niestabilne zaburzenia rytmu lub niestabilna dławica piersiowa
19. Niekontrolowany ból związany z nowotworem.
20. Niekontrolowany wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy lub wodobrzusze wymagające powtarzanych zabiegów drenażowych (raz w miesiącu lub częściej).
21. Aktywna lub przebyta choroba autoimmunologiczna lub niedobór odporności,
22. Idiopatyczne zwłóknienie płuc w wywiadzie, organizujące zapalenie płuc (np. zarostowe zapalenie oskrzelików), polekowe zapalenie płuc lub idiopatyczne zapalenie płuc lub dowody aktywnego zapalenia płuc w przesiewowej tomografii komputerowej klatki piersiowej (CT). Dopuszczalna jest historia popromiennego zapalenia płuc w polu promieniowania (zwłóknienie).
23. Aktywna gruźlica
24. Ciężkie zakażenie w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia ezabenlimabem w skojarzeniu z BI 907828, w tym między innymi hospitalizacja z powodu powikłań zakażenia, bakteriemii lub ciężkiego zapalenia płuc
25. Leczenie antybiotykami doustnymi lub dożylnymi w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia ezabenlimabem w skojarzeniu z BI 907828.
26. Wcześniejszy allogeniczny przeszczep komórek macierzystych lub narządu stałego
27. Leczenie żywą, atenuowaną szczepionką w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia ezabenlimabem w skojarzeniu z BI 907828 lub w przypadku przewidywania potrzeby zastosowania takiej szczepionki w trakcie leczenia lub w ciągu 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki ezabenlimabu w skojarzeniu z BI 907828. Dozwolone są szczepionki przeciw grypie sezonowej niezawierające żywego wirusa,
28. Aktualne leczenie terapią przeciwwirusową HBV
29. Leczenie ogólnoustrojowymi środkami immunostymulującymi w ciągu 4 tygodni lub 5 okresów półtrwania leku w fazie eliminacji (w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy) przed rozpoczęciem leczenia ezabenlimabem w skojarzeniu z BI 907828
30. Leczenie ogólnoustrojowymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem stosowania ezabenlimabu w skojarzeniu z BI 907828 lub przewidywana potrzeba stosowania ogólnoustrojowych leków immunosupresyjnych podczas ezabenlimabu w skojarzeniu z BI 907828.
31. Pacjenci stosujący doustne leki przeciwzakrzepowe oparte na antagonistach witaminy K.