Skuteczność i bezpieczeństwo rywaroksabanu w zapobieganiu żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej u pacjentów z glejakiem

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (VTE) to schorzenie, w przebiegu którego dochodzi do nieprawidłowych skrzepów krwi w żyłach, powodujące całkowite lub niecałkowite zablokowanie naczyń krwionośnych, w tym zakrzepicę żył głębokich i zatorowość płucną kończyn dolnych, i jest częstym powikłaniem u pacjentów z nowotworami złośliwymi. Retrospektywna analiza przyczyn zgonów pacjentów z aktywnym nowotworem otrzymujących chemioterapię wykazała, że ​​choroba zakrzepowo-zatorowa była drugą najczęstszą przyczyną zgonów, a zdecydowaną większość stanowiła ŻChZZ. Ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej różni się w zależności od rodzaju nowotworu, ale donoszono, że częstość występowania guzów mózgu może przekraczać 20 procent rocznie, zwłaszcza we wczesnym okresie pooperacyjnym. Glejaki o wysokim stopniu złośliwości to częste nowotwory mózgu, z którymi ryzyko zakrzepicy żylnej podczas leczenia wynosi 20–30%, a pooperacyjna dysfunkcja kończyn dolnych u pacjentów z glejakami o wysokim stopniu złośliwości jest uważana za czynnik wysokiego ryzyka zakrzepicy żylnej. Ponieważ wiele glejaków o wysokim stopniu złośliwości znajduje się w obszarach funkcjonalnych lub w ich sąsiedztwie, takich jak glejak czołowo-ciemieniowy, glejak ciemieniowy, glejak wzgórza i inne, u pacjentów występuje większe ryzyko wystąpienia dysfunkcji kończyn. Dlatego konieczna jest profilaktyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej u pacjentów z glejakiem o wysokim stopniu złośliwości i dysfunkcją kończyn dolnych po operacji.

Czynniki ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej można podzielić na związane z pacjentem, związane z nowotworem i związane z leczeniem. Czynniki zależne od pacjenta obejmują wiek > 65 lat, przyrost masy ciała, nadciśnienie, grupę krwi A lub AB, przebytą zakrzepicę żylną lub zatorowość płucną oraz niedowład kończyny. Czynniki ryzyka związane z nowotworami obejmują glejaka o wysokim stopniu złośliwości, średnicę guza > 5 cm i guz resztkowy po operacji. Czynniki ryzyka związane z leczeniem obejmują wczesny okres pooperacyjny (w ciągu 30 dni), czas operacji > 4 godzin, chemioterapię, terapię przeciwnaczyniowo-śródbłonkowym czynnikiem wzrostu, terapię hormonalną i cewnikowanie żył centralnych. Dysfunkcja kończyn dolnych u pacjentów z glejakiem jest związana zarówno z nowotworem, jak i leczeniem. W przeszłości lekarze nie stosowali rutynowo profilaktycznego leczenia przeciwzakrzepowego u pacjentów z glejakiem i chorobami kończyn dolnych, ponieważ stosowanie leków przeciwzakrzepowych zwiększałoby ryzyko pooperacyjnego krwotoku śródczaszkowego. Jednakże donoszono, że ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej u pacjentów z dysfunkcją kończyn dolnych było 2,6 do 3,6 razy większe niż u osób bez dysfunkcji kończyn dolnych, a ostatnie badania wykazały, że połączenie okołooperacyjnych pończoch uciskowych, pneumatycznych pomp żylnych podeszwowych i niskocząsteczkowych heparyna wagowa (LMWH) maksymalizuje zapobieganie żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej u pacjentów po zabiegach neurochirurgicznych w stanie krytycznym, bez wysokiego ryzyka krwawienia. Ponadto, w poprzednim randomizowanym, prospektywnym badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą oceniano bezpieczeństwo heparyny w okresie okołooperacyjnym guzów mózgu, a wyniki sugerują, że okołooperacyjne stosowanie heparyny w małych dawkach w guzach mózgu jest bezpieczne i skuteczne oraz nie zwiększa ryzyko krwawienia w porównaniu z grupą kontrolną. Kolejna metaanaliza dodatkowo potwierdziła bezpieczeństwo LMWH lub niefrakcjonowanej heparyny w zapobieganiu żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej po zabiegach neurochirurgicznych.

Jednakże istnieje niewiele badań dotyczących stosowania LMWH w tej populacji i nie ma konsensusu co do bezpieczeństwa LMWH w zapobieganiu żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej w tej populacji. W randomizowanym, kontrolowanym badaniu III fazy z udziałem pacjentów z glejakiem o wysokim stopniu złośliwości, rozpoczętym w 2002 roku, oceniano bezpieczeństwo i skuteczność pooperacyjnej LMWH w zapobieganiu żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej, sugerując, że LMWH może zmniejszać występowanie zakrzepicy żylnej, ale także zwiększać ryzyko krwawienia . Eastern Cooperative Oncology Group oceniła również zastosowanie LMWH w profilaktyce glejaka wielopostaciowego oraz zastosowanie LMWH zmniejszającej zakrzepicę bez zwiększania prawdopodobieństwa krwotoku wewnątrzczaszkowego. Ponadto skala i liczba przypadków w powyższych badaniach była niewielka. Dlatego istnieje pilna potrzeba zbadania skutecznej i bezpiecznej metody zapobiegania pooperacyjnej żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej u pacjentów z glejakiem i dysfunkcją kończyn dolnych.

Rywaroksaban jest doustnym lekiem przeciwzakrzepowym, który bezpośrednio hamuje Xa i trombinę i jest szeroko stosowany w leczeniu ŻChZZ niezwiązanej z nowotworem ze względu na jego dostępność po podaniu doustnym, wysoką biodostępność bez konieczności częstego monitorowania krzepnięcia. W badaniu VTE związanej z nowotworem wstępnie wykazano, że rywaroksaban jest nie mniejszy niż LMWH w zapobieganiu i leczeniu żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. Mohamed i in. dokonali systematycznego przeglądu i metaanalizy skuteczności i powikłań LMWH i rywaroksabanu w leczeniu zakrzepicy związanej z nowotworem, a wyniki sugerują, że rywaroksaban wiąże się z niższym ryzykiem nawrotu ŻChZZ i śmiertelności ze wszystkich przyczyn oraz że główne ryzyko krwawienia nie różni się od tego LMWH. W pilotażowym badaniu III fazy SELECT-D porównującym skuteczność i powikłania zakrzepicy nowotworowej w przypadku obu leków, rywaroksaban wiązał się z niskim ryzykiem nawrotu ŻChZZ oraz niskim ryzykiem poważnych i innych niż poważne krwawień. Dlatego rywaroksaban odgrywa dobrą rolę w zapobieganiu ŻChZZ związanej z nowotworem. A ze względu na wygodę podawania doustnego i brak konieczności częstego monitorowania, ma ogromne znaczenie w leczeniu klinicznym.

Podsumowując, w związku z obecnym brakiem badań dotyczących pooperacyjnej profilaktycznej terapii przeciwzakrzepowej u chorych na glejaka, nasz ośrodek planuje przeprowadzić wieloośrodkowe, randomizowane, kontrolowane, prospektywne badanie kliniczne z podwójnie ślepą próbą u chorych na glejaka z dysfunkcją kończyn dolnych po operacji. Celem pracy było ustalenie, czy dodanie rywaroksabanu ma bardziej aktywny efekt zapobiegawczy pooperacyjnej żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej oraz zbadanie bezpieczeństwa rywaroksabanu w zapobieganiu pooperacyjnej żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej u pacjentów z glejakiem i dysfunkcją kończyn dolnych.