Próba dwuetapowego ATG w zapobieganiu ostrej GVHD po mieloablacyjnym allogenicznym przeszczepie komórek macierzystych

Kryteria przyjęcia:

1. Dorosły mężczyzna lub kobieta, wiek 18–60 lat
2. Pacjenci muszą mieć spokrewnionego lub niespokrewnionego dawcę komórek macierzystych krwi obwodowej. Dawca rodzeństwa musi odpowiadać wynikowi 6/6 pod względem HLA-A i -B przy średniej (lub wyższej) rozdzielczości oraz -DRB1 przy wysokiej rozdzielczości przy użyciu typowania opartego na DNA, musi także chcieć oddać komórki macierzyste krwi obwodowej i spełniać kryteria instytucjonalne na darowiznę. Dawca niespokrewniony musi mieć wynik zgodności 8/8 w HLA-A, -B, -C i -DRB1 w wysokiej rozdzielczości przy użyciu typowania opartego na DNA. Niespokrewniony dawca musi wyrazić chęć oddania komórek macierzystych krwi obwodowej i posiadać kwalifikacje medyczne do oddania komórek macierzystych zgodnie z kryteriami NMDP.
3. Kandydat do mieloablacyjnego schematu preparatywnego w oparciu o wiek ≤ 60 lat lub HCT-CI ≤ 4 i uważany przez lekarza prowadzącego za kandydata do takiego schematu.
4. Czynność serca: Frakcja wyrzutowa ≥ 45%
5. Obliczony klirens kreatyniny większy niż 50 ml/min (na podstawie wzoru Cockcrofta-Gaulta i rzeczywistej masy ciała).
6. Czynność płuc: DLCO ≥50% (skorygowane dla hemoglobiny) i FEV1≥50%
7. Czynność wątroby: bilirubina całkowita < 1,5x górna granica normy i ALT/AST <2,5x górna granica normy. Pacjenci, u których zdiagnozowano chorobę Gilberta, mogą przekraczać określoną wartość bilirubiny do <3 mg/dl.
8. Badane kobiety (chyba że są po menopauzie przez co najmniej 1 rok przed wizytą przesiewową lub są poddane sterylizacji chirurgicznej) wyrażają zgodę na stosowanie dwóch skutecznych metod antykoncepcji (antykoncepcja hormonalna i stosowanie przez partnera prezerwatywy) lub wyrażają zgodę na całkowitą abstynencję od współżycia heteroseksualnego od momentu podpisanie świadomej zgody do 12 miesięcy po przeszczepieniu.
9. Mężczyźni (nawet poddani sterylizacji chirurgicznej) lub partnerzy kobiet w wieku rozrodczym muszą zgodzić się na stosowanie skutecznej antykoncepcji mechanicznej lub powstrzymać się od stosunków heteroseksualnych od chwili podpisania świadomej zgody przez 12 miesięcy po przeszczepieniu.
10. Stan sprawności Karnofsky'ego KPS ≥ 80 (Załącznik B)

11. Pacjenci muszą mieć zdiagnozowaną jedną z następujących chorób:

    A – Ostra białaczka szpikowa (AML) w całkowitej remisji CR 1 ze średnim lub wysokim ryzykiem nawrotu zgodnie z definicją kryteriów ELN 2022 (Dohner i in., 2022) (załącznik C) lub uznana za obarczoną wysokim ryzykiem nawrotu w wyniku leczenia lekarza, w oparciu o objawy związane z terapią lub objawy pozaszpikowe.

    B-AML w >CR1. Zespół C-mielodysplastyczny (MDS) z IPSS-M ≥ średnio-niski.(Bernard i in., 2022; Mohty i wsp., 2022) D – Przewlekła choroba mieloproliferacyjna (ET, PV, zwłóknienie szpiku) z liczbą blastów w szpiku kostnym > 5% i/lub innymi cechami progresji do ostrej białaczki lub choroby Int lub choroby wysokiego ryzyka według wyniku MIPPS v2.(Ali i in., 2019; Guglielmelli i in., 2018) E-CMML, szczególnie te z cechami wysokiego ryzyka w oparciu o: Specyficzny dla CMML system punktacji prognostycznej z cechami molekularnymi (CPSS-Mol) - ryzyko wysokie i pośrednie-2, Model molekularny Mayo - wysokie ryzyko i ryzyko pośrednie-2, Groupe Francophone des Myélodysplasia (GFM) – wysokie ryzyko i wybrani pacjenci z pośrednim ryzykiem.(Elena i in., 2016; Itzykson i in., 2013; Patnaik i in., 2014). F – Ostra białaczka limfoblastyczna (ALL) w CR1 z wysokim ryzykiem nawrotu

    • ALL z komórek B: wysoka liczba białych krwinek w chwili rozpoznania (tj. >30 000/µl), nieprawidłowości klonalcytogenetyczne – gen t(4;11), t(1;19), t(9;22) lub gen BCR-ABL dodatni wynik, sygnatura genu podobna do BCR-ABL1 (podobna do Ph), immunofenotyp komórek progenitorowych B (np. blasty wyrażające błonowe CD19, CD79a i cytoplazmatyczne CD22, ale nie CD10), Długość czasu od rozpoczęcia terapii indukcyjnej do osiągnięcia CR powyżej czterech tygodni i minimalna choroba resztkowa (MRD) w szpiku kostnym MRD+ po remisji.(Akabane i Logan, 2020; Lafage-Pochitaloff i in., 2017)
    • ALL z komórek T: Nieosiągnięcie CR po jednej indukcji, MRD > 1X 10-4 po 2 cyklach indukcji, Obecne WBC > 100 X 109/l, złożona cytogenetyka ≥5, wczesny prekursor komórek T ALL, czynniki genetyczne o niskim ryzyku, w tym brak NOTCH1 ith/FBXW7 lub obecność N-RAS i K-RAS, EZH2 oraz wiek >40 lat.(Oceny & Rowntree, 2017) G-ALL w >CR1
12. Pacjent chce i jest w stanie podpisać świadomą zgodę i przestrzegać wymagań protokołu.

Kryteria wyłączenia:

1. Autologiczny przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych < 3 miesiące przed włączeniem do badania.
2. Do tego badania nie kwalifikują się pacjenci z resztkową AML z obecnością > 5% blastów w szpiku lub blastów krążących we krwi obwodowej.
3. Przebyty allogeniczny przeszczep komórek macierzystych.
4. Niekontrolowana dławica piersiowa, ciężkie, niekontrolowane komorowe zaburzenia rytmu lub EKG sugerujące ostre niedokrwienie lub nieprawidłowości aktywnego układu przewodzącego.
5. Znana nadwrażliwość na badany środek (ATG)
6. Otrzymał jakiekolwiek badane leki w ciągu 14 dni przed pierwszym dniem kondycjonowania przeszczepu
7. Ciąża i/lub karmienie piersią
8. Dowody zakażenia wirusem HIV lub znany wynik serologiczny dodatni w kierunku wirusa HIV.
9. Aktualna niekontrolowana infekcja bakteryjna, wirusowa lub grzybicza (obecnie przyjmowanie leków, w przypadku których stwierdzono progresję objawów klinicznych lub wyniki badań radiologicznych).
10. Nowotwór niehematologiczny występujący w ciągu ostatnich trzech (3) lat, z wyjątkiem raka płaskonabłonkowego lub podstawnokomórkowego skóry.
11. Udział w innym badaniu klinicznym z badanym produktem w ciągu ostatnich 28 dni.