Versuch mit 2-Stufen-ATG zur akuten GVHD-Prävention nach myeloablativer allogener Stammzelltransplantation

Einschlusskriterien:

1. Erwachsener Mann oder Frau, Alter 18–60 Jahre
2. Die Patienten müssen einen verwandten oder nicht verwandten Spender peripherer Blutstammzellen haben. Der Geschwisterspender muss eine 6/6-Übereinstimmung für HLA-A und -B bei mittlerer (oder höherer) Auflösung und -DRB1 bei hoher Auflösung mittels DNA-basierter Typisierung aufweisen und muss bereit sein, periphere Blutstammzellen zu spenden und institutionelle Kriterien erfüllen für eine Spende. Bei nicht verwandten Spendern muss eine 8/8-Übereinstimmung bei HLA-A, -B, -C und -DRB1 bei hoher Auflösung mittels DNA-basierter Typisierung vorliegen. Ein unabhängiger Spender muss bereit sein, periphere Blutstammzellen zu spenden, und gemäß den NMDP-Kriterien medizinisch berechtigt sein, Stammzellen zu spenden.
3. Ein Kandidat für eine myeloablative präparative Therapie, basierend auf einem Alter ≤ 60 oder einem HCT-CI von ≤ 4, und vom behandelnden Arzt als Kandidat für eine solche Therapie erachtet.
4. Herzfunktion: Ejektionsfraktion ≥ 45 %
5. Berechnete Kreatinin-Clearance größer als 50 ml/Minute (unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Formel und des tatsächlichen Körpergewichts).
6. Lungenfunktion: DLCO ≥ 50 % (bereinigt um Hämoglobin) und FEV1 ≥ 50 %
7. Leberfunktion: Gesamtbilirubin < 1,5x der Obergrenze des Normalwerts und ALT/AST < 2,5x der Obergrenze des Normalwerts. Patienten, bei denen Morbus Gilbert diagnostiziert wurde, dürfen den definierten Bilirubinwert bis zu <3 mg/dl überschreiten.
8. Weibliche Probanden (es sei denn, sie befinden sich seit mindestens einem Jahr vor dem Screening-Besuch in der Postmenopause oder sind chirurgisch sterilisiert) stimmen zu, zwei wirksame Verhütungsmethoden anzuwenden (hormonelle Empfängnisverhütung und die Verwendung von Kondomen durch den männlichen Partner) oder stimmen zu, ab dem Zeitpunkt vollständig auf heterosexuellen Geschlechtsverkehr zu verzichten Unterzeichnung der Einverständniserklärung bis 12 Monate nach der Transplantation.
9. Männliche Probanden (auch wenn sie chirurgisch sterilisiert wurden) von Partnern von Frauen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, eine wirksame Barriere-Kontrazeption anzuwenden oder vom Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung bis 12 Monate nach der Transplantation auf heterosexuellen Geschlechtsverkehr zu verzichten.
10. Karnofsky-Leistungsstatus KPS ≥ 80 (Anhang B)

11. Bei den Patienten muss eine der folgenden Diagnosen vorliegen:

    A-Akute myeloische Leukämie (AML) in vollständiger Remission CR 1 mit mittlerem oder hohem Rückfallrisiko gemäß Definition der ELN 2022-Kriterien (Dohner et al., 2022) (Anhang C) oder bei der aufgrund der Behandlung ein hohes Rückfallrisiko gilt Arzt, basierend auf therapiebezogener oder extramedullärer Präsentation.

    B-AML in >CR1. C-Myelodysplastisches Syndrom (MDS) mit IPSS-M ≥ mittelniedrig. (Bernard et al., 2022; Mohty et al., 2022) D- Chronische myeloproliferative Störung (ET, PV, Myelofibrose) mit Knochenmarksblasten > 5 % und/oder anderen Anzeichen einer Progression zu akuter Leukämie oder Int oder einer Hochrisikoerkrankung gemäß MIPPS v2-Score.(Ali et al., 2019; Guglielmelli et al., 2018) E- CMML, insbesondere solche mit Hochrisikomerkmalen, basierend auf: dem CMML-spezifischen prognostischen Bewertungssystem mit molekularen Merkmalen (CPSS-Mol) – hohes Risiko und mittleres Risiko 2, Mayo-Molekülmodell – hohes Risiko und mittleres Risiko 2, Groupe Francophone des Myélodysplasies (GFM) – hohes Risiko und ausgewählte Patienten mit mittlerem Risiko.(Elena et al., 2016; Itzykson et al., 2013; Patnaik et al., 2014). F – Akute lymphoblastische Leukämie (ALL) in CR1 mit hohem Rückfallrisiko

    • B-Zell-ALL: Hohe Anzahl weißer Blutkörperchen bei Diagnose (d. h. > 30.000/µl), klonale zytogenetische Anomalien – t(4;11), t(1;19), t(9;22) oder BCR-ABL-Gen Positivität, BCR-ABL1-ähnliche (Ph-ähnliche) Gensignatur, Immunphänotyp der Vorläufer-B-Zellen (z. B. Blasten, die Membran-CD19, CD79a und zytoplasmatisches CD22, aber nicht CD10 exprimieren), Zeitdauer vom Beginn der Induktionstherapie bis zum Erreichen von CR länger als vier Wochen und minimale Resterkrankung (MRD) nach Remission des Knochenmarks MRD+. (Akabane & Logan, 2020; Lafage-Pochitaloff et al., 2017)
    • T-Zell-ALL: CR nach einer Induktion nicht erreicht, MRD > 1 x 10-4 nach 2 Induktionszyklen, Leukozytenzahl > 100 x 109/l, komplexe Zytogenetik ≥ 5, frühe T-Zell-Vorläufer-ALL, schlechte Risikogenetik einschließlich Fehlen von NOTCH1 ith/FBXW7 oder Vorhandensein von N-RAS & K-RAS, EZH2 und Alter > 40 Jahre. (Markierungen & Rowntree, 2017) G-ALL in >CR1
12. Der Proband ist bereit und in der Lage, eine Einverständniserklärung zu unterzeichnen und die Protokollanforderungen einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

1. Autologe hämatopoetische Stammzelltransplantation < 3 Monate vor der Einschreibung.
2. Patienten mit florider Rest-AML mit > 5 % Blasten im Knochenmark oder zirkulierenden Blasten im peripheren Blut sind für diese Studie nicht geeignet.
3. Vorherige allogene Stammzelltransplantation.
4. Unkontrollierte Angina pectoris, schwere unkontrollierte ventrikuläre Arrhythmien oder EKG, die auf eine akute Ischämie oder Anomalien des aktiven Reizleitungssystems hinweisen.
5. Bekannte Überempfindlichkeit gegen den Studienwirkstoff (ATG)
6. Innerhalb der 14 Tage vor dem ersten Tag der Transplantationskonditionierung alle Prüfpräparate erhalten
7. Schwanger und/oder stillend
8. Hinweise auf eine HIV-Infektion oder eine bekannte HIV-positive Serologie.
9. Aktuelle unkontrollierte bakterielle, virale oder Pilzinfektion (derzeit Einnahme von Medikamenten mit Anzeichen einer Progression klinischer Symptome oder radiologischer Befunde).
10. Nicht-hämatologische Malignität innerhalb der letzten drei (3) Jahre, mit Ausnahme von Plattenepithelkarzinomen oder Basalzellkarzinomen der Haut.
11. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem Prüfpräparat in den letzten 28 Tagen.