Wpływ szczepionek na oporność drobnoustrojów na środki przeciwdrobnoustrojowe (IVAR)

Rodzaj badania: Seria przekrojowych badań społecznościowych i ośrodków zdrowia

Problem: Zapalenie płuc jest główną przyczyną śmiertelności dzieci na całym świecie, a Streptococcus pneumoniae jest główną przyczyną infekcji dolnych dróg oddechowych (LRTI) u dzieci poniżej piątego roku życia. Malaria pozostaje chorobą endemiczną w dużej części Afryki Subsaharyjskiej, powszechnie powodując choroby przebiegające z gorączką u dzieci i pomimo znacznego postępu w programach kontroli, malaria nadal jest główną przyczyną śmiertelności dzieci. Szczepienia są zatem atrakcyjnym rozwiązaniem.

Uważa się, że szczepionki mają kluczowe znaczenie w zwalczaniu oporności na środki przeciwdrobnoustrojowe (AMR), ale ich wpływ na oporność na środki przeciwdrobnoustrojowe może być bardziej złożony, niż początkowo sądzono. Zarówno bezpośredni, jak i pośredni wpływ szczepionki na oporność na środki przeciwdrobnoustrojowe wymagają systematycznej oceny. We współpracy z Ministerstwem Zdrowia Malawi rozpoczynamy dwie finansowane, zatwierdzone przez organy regulacyjne, randomizowane w klastrach oceny szczepionek ukierunkowanych na dwie najczęstsze przyczyny chorób przebiegających z gorączką i chorób zagrażających życiu u dzieci w wieku poniżej 5 lat w Afryce: inwazyjne zakażenie pneumokokowe i malarię. W badaniu tym wykorzystane zostaną dwie duże, finansowane przez klastry oceny randomizowanych szczepionek (zmiana harmonogramu 13-walentnej skoniugowanej szczepionki przeciw pneumokokom (PCV13) z 3+0 na 2+1 oraz wprowadzenie szczepionki przeciwko malarii RTS,S/AS01 (nazwa handlowa Mosquirix). Ocenimy selektywny wpływ szczepionek przeciwko pneumokokom i malarii na oporność na antybiotyki, choroby przebiegające z gorączką i stosowanie antybiotyków u dzieci w wieku poniżej 3 lat.

Hipoteza: Rozszerzenie ochrony szczepionkowej przeciwko Streptococcus pneumoniae poprzez zmianę schematu leczenia z 3+0 na 2+1 będzie związane ze zmniejszeniem częstości występowania izolatów będących nosicielami S. pneumoniae ze zwiększoną opornością na środki przeciwdrobnoustrojowe u dzieci w wieku poniżej 3 lat. Wprowadzenie szczepionki przeciwko malarii zmniejszy częstotliwość wizyt w służbie zdrowia skutkujących przepisywaniem antybiotyków, zmniejszy częstość występowania beta-laktamaz o rozszerzonym spektrum (ESBL) Escheriquia coli lub Klebsiellae w kale dzieci w wieku poniżej 3 lat oraz zmieni oporność górnych dróg oddechowych profil u dzieci <3 lat.

Cel: Ustalenie bezpośredniego i pośredniego selektywnego wpływu szczepionek przeciwko pneumokokom i malarii na oporność na antybiotyki, choroby przebiegające z gorączką i stosowanie antybiotyków u małych dzieci w Malawi.

Cele:

1. Ustalenie profilu oporności na antybiotyki izolatów będących nosicielami S. pneumoniae od dzieci w wieku poniżej 3 lat po zmianie schematu PCV13 wydłużającej ochronę (2+1 vs. 3+0) lub wprowadzeniu szczepionki przeciwko malarii (RTS,S/AS01)
2. Ocena częstości występowania chorób gorączkowych i stosowania antybiotyków u dzieci < 3 lat po zmianie schematu szczepienia PCV13 lub wprowadzeniu szczepionki przeciwko malarii
3. Badanie zmian w rezystomie górnych dróg oddechowych u dzieci w wieku poniżej 3 lat po zmianie schematu szczepienia PCV13 lub wprowadzeniu szczepionki przeciwko malarii.

Metodologia: Należy przeprowadzić trzy przekrojowe badania próbkowania (1) wkrótce po wprowadzeniu PCV13 2+1, a następnie badania 18 i 33 miesiące po wprowadzeniu oraz (2) dla RTS,S/AS01 2,5 roku, 3 lata i 3,5 roku po wprowadzeniu, w klastrach określonych w dwóch dużych, randomizowanych badaniach oceniających szczepionki. Obejmą one pobranie wymazów z nosogardzieli i odbytu oraz wypełnienie indywidualnego kwestionariusza dotyczącego epizodów chorób przebiegających z gorączką, stosowania szybkiego testu diagnostycznego na malarię (RDT) oraz stosowania leków, ze szczególnym uwzględnieniem antybiotyków. Ponadto będziemy monitorować przepisywanie środków przeciwdrobnoustrojowych i choroby przebiegające z gorączką na poziomie ośrodków zdrowia w społecznościach, w których odbędzie się badanie, poprzez przeprowadzanie audytów ośrodków zdrowia (HC). Będą one składać się z bardzo krótkich, anonimowych „wywiadów końcowych” z losowo wybranymi użytkownikami oddziału zewnętrznego (OPD), w których będziemy rejestrować informacje na temat odpowiedniej szczepionki (RTS, S/AS01 lub PCV13), malarii RDT (jako zastępcza w przypadku chorób przebiegających z gorączką) i receptę na leki

Oczekiwane wyniki Wymazy z nosogardzieli i odbytnicy pobrane od uczestników zostaną zbadane na obecność odpowiednio izolatów S. pneumoniae oraz E. coli i Klebsiella. Izolaty bakterii zostaną przebadane pod kątem obecności genów AMR, a profile oporności zostaną przeanalizowane w odniesieniu do ich związku z wprowadzeniem szczepionki RTS, S/AS01 lub zmianą harmonogramu PCV13, a także w kontekście przepisywania i stosowania antybiotyków w przypadku epizodów chorób przebiegających z gorączką.

Mierniki rezultatu:

Podstawowy: Profil oporności na antybiotyki izolatów będących nosicielami S. pneumoniae od dzieci w wieku poniżej 3 lat po podaniu schematu PCV13 wydłużającego ochronę (2+1 vs. 3+0) lub wprowadzeniu szczepionki przeciwko malarii (RTS,S/AS01)

Wtórny:

1. Częstość występowania chorób gorączkowych i stosowania antybiotyków u dzieci < 3 lat po wprowadzeniu szczepionki przeciw malarii zmieniającej schemat PCV13.
2. Nosicielstwo ESBL E. coli lub Klebsiella w stolcu u dzieci < 3 lat po zmianie schematu szczepienia PCV13 lub wprowadzeniu szczepionki przeciwko malarii.
3. Zmiana oporności górnych dróg oddechowych u dzieci w wieku poniżej 3 lat po zmianie schematu szczepienia PCV13 lub wprowadzeniu szczepionki przeciwko malarii.

Kwalifikowalność populacji: W przypadku zmiany harmonogramu PCV13 do każdego badania przekrojowego będą rekrutowane dzieci w wieku od 4 do 9 miesięcy do badania podstawowego oraz w wieku od 15 do 24 miesięcy do kolejnych badań, zamieszkałe w dystrykcie Blantyre, rekrutowane ze społeczności . W przypadku RTS,S/AS01 do każdego badania przekrojowego będą rekrutowane dzieci w wieku od 18 do 36 miesięcy zamieszkałe w Mangochi, rekrutowane ze społeczności. Przeprowadzane będą również anonimowe audyty RDT i stosowania leków przez dzieci w wieku poniżej 3 lat uczęszczające do podzbioru ośrodków opieki zdrowotnej w celu zbadania złego stanu zdrowia.

Rozpowszechnianie ustaleń: Badacze będą zabiegać o terminową publikację w recenzowanych czasopismach. Częściowe wyniki i analizy okresowe zostaną udostępnione Ministerstwu Zdrowia Malawi (MoH) oraz innym właściwym decydentom i stronom zainteresowanym podejmowaniem decyzji. Częściowe i ostateczne ustalenia zostaną zaprezentowane podczas spotkań w ramach badań w toku w College of Medicine (Dzień rozpowszechniania badań COM, Malawi-Liverpool Wellcome Trust (MWL) na spotkaniach w sprawie postępu i międzynarodowych konferencjach naukowych). Kopie wszystkich opublikowanych materiałów i raportów zostaną udostępnione Komisji ds. Etyki Badań Naukowych College of Medicine (COMREC) oraz Bibliotece Malawi College of Medicine.