Neoadjuwantowe leczenie raka piersi z mutacją gBRCA, HER2-ujemnego za pomocą HRS-1167 i famitynibu ± kamrelizumab

Kryteria przyjęcia:

1. Wiek 18-70 lat, kobieta.
2. Pacjenci z histologicznie potwierdzonym jednostronnym pierwotnym inwazyjnym rakiem piersi, spełniający kryteria cT0-4, N1-3, M0 lub cT≥3, N0, M0 (nie uwzględniają zapalnego raka piersi).
3. Pacjenci z chorobą HER-2-ujemną. Chorobę HER2-ujemną zdefiniowano w następujący sposób: choroba, w której HER-2 wynosi 1+ lub jest ujemna w badaniu immunohistochemicznym (IHC) lub fluorescencyjna hybrydyzacja in situ (FISH) jest ujemna, jeśli IHC wynosi 2+.
4. Pacjenci z patogenną mutacją BRCA 1/2 linii zarodkowej.
5. Według kryteriów RECIST 1.1 występuje co najmniej jedna mierzalna obiektywna zmiana.
6. Wynik wydajności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
7. Prawidłowa czynność hematologiczna, wątroby i nerek (brak transfuzji krwi i czynników hematopoetycznych w ciągu 14 dni): 1) Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L; 2) płytki krwi ≥ 100 x 10^9/l; 3) Hemoglobina ≥ 90 g/L; 4) Białe krwinki (WBC) ≥ 3,0×10^9/L i ≤15×10^9/L; 5) Bilirubina całkowita (TBIL) ≤ 1,5-krotność górnej granicy normy (GGN); 6) AST (SGOT) i ALT (SGPT) ≤ 2,5 x GGN; 7) kreatynina w surowicy (Cr) ≤1,5×GGN i klirens kreatyniny (CrCL) ≥50 mL/min (równanie Cockcrofta-Gaulta); 8) Czas protrombinowy (PT) i czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (APTT) ≤1,5 ​​ULN z międzynarodowym współczynnikiem znormalizowanym (INR) ≤1,5 ​​ULN (nieotrzymujący leczenia przeciwzakrzepowego); 9) Albumina w surowicy ≥ 2,5 g/dl.
8. Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥ 50%.
9. EKG 12-odprowadzeniowe: odstęp QT skorygowany metodą Fridericia (QTcF) < 470 ms.
10. Badanie moczu: białko w moczu < 2+; Jeśli białko w moczu ≥ 2+, 24-godzinna ocena ilościowa białka w moczu musi wykazać białko ≤1 g.
11. Uczestnik wyraża chęć i możliwość przestrzegania protokołu (w tym środków antykoncepcyjnych) przez cały czas trwania badania, w tym poddawanie się leczeniu oraz zaplanowane wizyty i badania, w tym kontrole.
12. Jeśli przestrzegasz zaplanowanego leczenia, jesteś w stanie zrozumieć dalsze procedury tego badania i wypełnić formularz świadomej zgody.

Kryteria wyłączenia:

Do badania nie włączono pacjentów, u których wystąpił którykolwiek z poniższych objawów:

1. Historia choroby nowotworowej i historia leczenia: 1) obustronny rak piersi; 2) w przeszłości przebyty rak przewodowy in situ (DCIS) lub rak zrazikowy in situ (LCIS); 3) przebyty inwazyjny lub przerzutowy rak piersi; 4) w okresie 3 lat przed podpisaniem świadomej zgody zdiagnozowano jakikolwiek nowotwór złośliwy, z wyłączeniem wyleczonego raka szyjki macicy in situ, raka podstawnokomórkowego lub raka płaskonabłonkowego; 5) otrzymywał chemioterapię ogólnoustrojową, terapię celowaną ogólnoustrojową i radioterapię miejscową w ciągu 3 lat przed podpisaniem świadomej zgody; 6) Wcześniej leczony drobnocząsteczkowymi inhibitorami kinazy tyrozynowej VEGFR (takimi jak famitynib, sorafenib, sunitynib, regorafenib itp.) (z wyjątkiem bewacyzumabu); 7) Wcześniejsze leczenie inhibitorami PARP w przypadku jakiejkolwiek choroby;
2. Rak piersi w stadium IV według systemu stopniowania AJCC, wydanie 8.
3. Zapalny rak piersi lub pęknięcie piersi.
4. Istnieją objawy kliniczne lub choroby serca, które nie są dobrze kontrolowane
5. Nadciśnienie, które nie jest dobrze kontrolowane za pomocą leków przeciwnadciśnieniowych: skurczowe ciśnienie krwi ≥ 150 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie krwi ≥ 90 mmHg; u pacjenta występował przełom nadciśnieniowy lub encefalopatia nadciśnieniowa.
6. Zdarzenia krwawienia stopnia ≥2 według NCI-CTCAE v5.0 wystąpiły w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszego leku, w tym między innymi krwioplucie (pojedynczy epizod krwioplucia o objętości ≥ 2 ml), krwawienie z pochwy, krwawienie z przewodu pokarmowego itp.
7. Nadmierne zdarzenia zakrzepicy tętniczej/żylnej wystąpiły w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszego leku, takie jak incydent naczyniowo-mózgowy (w tym przemijający napad niedokrwienny, krwotok mózgowy, zawał mózgu), zakrzepica żył głębokich i zatorowość płucna itp. Pacjenci z międzymięśniową zakrzepicą żył kończyn dolnych, którzy byli leczeni uznano za niewymagające leczenia przeciwzakrzepowego, a do włączenia wzięto pod uwagę te, u których skrzeplina przyścienna spowodowana cewnikowaniem zniknęła i nie wymagała leczenia farmakologicznego.
8. Niemożność normalnego połykania tabletek lub nieprawidłowa czynność przewodu pokarmowego, co w ocenie badacza może wpływać na wchłanianie leku;
9. Otrzymanie silnego inhibitora CYP3A4, CYP2D6, P-gp lub BCRP od daty pierwszej dawki <5-krotności okresu półtrwania leku lub 14 dni; Odstęp pomiędzy leczeniem powyższymi silnymi induktorami enzymów a pierwszą dawką < 28 dni.
10. Dowody na jakąkolwiek chorobę według oceny badacza (np. ciężka lub niekontrolowana choroba ogólnoustrojowa, w tym ciężkie zakażenie ogólnoustrojowe, niekontrolowane nadciśnienie, przeszczep nerki i czynna choroba krwotoczna, zaburzenia krzepnięcia, dysfunkcja płytek krwi, ciężka przewlekła choroba żołądkowo-jelitowa lub pacjenci z innymi poważnymi chorobami warunki);
11. przeszli poważną operację inną niż inwazyjne procedury diagnostyczne, procedury z wszczepieniem cewnika centralnego obwodowo (PICC) lub biopsję patologiczną w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki lub oczekuje się, że w okresie badania zostaną poddani poważnej operacji;
12. Niezagojone rany, wrzody lub złamania;
13. Aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B (definiowane jako antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg] dodatni i HBV-DNA ≥500IU/ml);
14. Zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (definiowane jako pozytywny wynik testu na obecność przeciwciał wirusa zapalenia wątroby typu C [HCV-Ab] i wynik testu HCV-RNA wyższy niż dolna granica testu);
15. Znana historia zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV);
16. Znana historia nadużywania substancji psychotropowych, nadużywania alkoholu lub narkotyków;
17. Aktywne zaburzenia psychiczne (schizofrenia, duża depresja, choroba afektywna dwubiegunowa itp.) oraz depresja leczona lekami przeciwdepresyjnymi nie były kryteriami wykluczającymi.
18. Pacjenci ze stwierdzoną alergią lub nietolerancją na badany lek lub jego substancje pomocnicze;
19. Pacjenci w wieku rozrodczym, będący w ciąży lub karmiący piersią, którzy w trakcie badania odmawiają stosowania odpowiedniej antykoncepcji;
20. Brał udział w innych badaniach próbnych w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką badanego leku lub nie więcej niż 5 okresów półtrwania od ostatniej dawki badanego leku;
21. Pacjenci uznani przez badacza za niekwalifikujących się do badania.