Неоадъювантное лечение HER2-негативного рака молочной железы с мутацией gBRCA с помощью HRS-1167 и фамитиниба ± камрелизумаба

Критерии включения:

1. Возраст от 18 до 70 лет, женщина.
2. Пациентки с гистологически подтвержденным односторонним первичным инвазивным раком молочной железы, отвечающие критериям cT0-4, N1-3, M0 или cT≥3, N0, M0 (исключая воспалительный рак молочной железы).
3. Пациенты с HER-2-отрицательным заболеванием. HER2-отрицательное заболевание определялось следующим образом: заболевание, при котором HER-2 имеет значение 1+ или отрицательное по данным иммуногистохимического анализа (ИГХ) или флуоресцентной гибридизации in situ (FISH), является отрицательным, если ИГХ равен 2+.
4. Пациенты с патогенной мутацией BRCA 1/2 зародышевой линии.
5. Согласно критериям RECIST 1.1, имеется хотя бы одно измеримое объективное поражение.
6. Оценка эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0–1.
7. Соответствующая гематологическая, печеночная и почечная функция (отсутствие переливания крови или гемопоэтических стимулирующих факторов в течение 14 дней): 1) Абсолютное число нейтрофилов (АНК) ≥ 1,5 x 10^9/л; 2) Тромбоциты ≥ 100 x 10^9/л; 3) Гемоглобин ≥ 90 г/л; 4) Лейкоциты (лейкоциты) ≥ 3,0×10^9/л и ≤15×10^9/л; 5) Общий билирубин (TBIL) в 1,5 раза превышает верхнюю границу нормы (ВГН); 6) АСТ (СГОТ) и АЛТ (СГПТ) ≤ 2,5 х ВГН; 7) креатинин сыворотки (Cr) ≤1,5×ULN и клиренс креатинина (CrCL) ≥50 мл/мин (уравнение Кокрофта-Голта); 8) Протромбиновое время (ПВ) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤1,5 ​​ВГН при международном нормализованном отношении (МНО) ≤1,5 ​​ВГН (не получающие антикоагулянты); 9) Сывороточный альбумин ≥ 2,5 г/дл.
8. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ 50%.
9. ЭКГ в 12 отведениях: интервал QT, скорректированный по методу Фридериции (QTcF), <470 мс.
10. Анализ мочи: белок мочи < 2+; Если белок в моче ≥ 2+, 24-часовое количественное определение белка в моче должно показывать белок ≤1 г.
11. Субъект желает и может соблюдать протокол (включая меры контрацепции) на протяжении всего исследования, включая прохождение лечения, а также плановые посещения и обследования, включая последующее наблюдение.
12. При хорошем соблюдении запланированного лечения могут понять последующие процедуры этого исследования и подписать форму информированного согласия.

Критерий исключения:

В исследование не включались пациенты с любым из следующих состояний:

1. Анамнез рака и история лечения: 1) двусторонний рак молочной железы; 2) предыдущая история протоковой карциномы in situ (DCIS) или дольковой карциномы in situ (LCIS); 3) Предыдущая история инвазивного или метастатического рака молочной железы; 4) Любая злокачественная опухоль была диагностирована в течение 3 лет до подписания информированного согласия, за исключением излеченной карциномы шейки матки in situ, базальноклеточной карциномы или плоскоклеточной карциномы; 5) Получали системную химиотерапию, системную таргетную терапию и местную лучевую терапию в течение 3 лет до подписания информированного согласия; 6) ранее получавшие низкомолекулярные ингибиторы тирозинкиназы VEGFR (такие как фамитиниб, сорафениб, сунитиниб, регорафениб и т. д.) (кроме бевацизумаба); 7) Предварительное лечение ингибиторами PARP по поводу любого заболевания;
2. Рак молочной железы IV стадии по системе стадирования AJCC, 8-е издание.
3. Воспалительный рак молочной железы или разрыв молочной железы.
4. Имеются клинические симптомы или заболевания сердца, которые недостаточно контролируются.
5. Гипертензия, которая плохо контролируется антигипертензивными препаратами: систолическое артериальное давление ≥ 150 мм рт. ст. или диастолическое артериальное давление ≥ 90 мм рт. ст., имеет в анамнезе гипертонический криз или гипертоническую энцефалопатию.
6. Случаи кровотечений ≥2 степени по NCI-CTCAE v5.0 произошли в течение 4 недель до приема первого лекарства, включая, помимо прочего, кровохарканье (единичный эпизод кровохаркания объемом ≥ 2 мл), вагинальное кровотечение, желудочно-кишечное кровотечение и т. д.
7. Случаи чрезмерного артериального/венозного тромбоза произошли в течение 6 месяцев до первого приема препарата, такие как нарушения мозгового кровообращения (включая транзиторную ишемическую атаку, кровоизлияние в мозг, инфаркт мозга), тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии и т. д. Пациенты с межмышечным венозным тромбозом нижних конечностей, которые были оценивались как не требующие антикоагулянтной терапии, а те, у кого пристеночный тромб, вызванный катетеризацией, исчез и не требовал медикаментозной терапии, рассматривались для включения в исследование.
8. Неспособность нормально глотать таблетки или нарушение функции желудочно-кишечного тракта, что может повлиять на всасывание препарата по мнению исследователя;
9. Прием сильного ингибитора CYP3A4, CYP2D6, P-gp или BCRP с момента приема первой дозы <5-кратного периода полувыведения препарата или 14 дней; Интервал между приемом лечения вышеуказанными сильными индукторами ферментов и первой дозой < 28 дней.
10. Признаки любого заболевания, по мнению исследователя (например, тяжелое или неконтролируемое системное заболевание, включая тяжелую системную инфекцию, неконтролируемую гипертензию, трансплантацию почки и активное кровотечение, нарушения свертываемости крови, дисфункцию тромбоцитов, тяжелое хроническое желудочно-кишечное заболевание или пациентов с другими серьезными заболеваниями). условия);
11. Перенесли серьезное хирургическое вмешательство, кроме инвазивных диагностических процедур, процедур с периферически введенным центральным катетером (PICC) или патологической биопсии, в течение 28 дней до введения первой дозы, или предположительно подвергнется серьезному хирургическому вмешательству в течение периода исследования;
12. незаживающие раны, язвы или переломы;
13. Активный гепатит B (определяется как положительный результат на поверхностный антиген гепатита B [HBsAg] и ДНК HBV ≥500 МЕ/мл);
14. Инфекция гепатита С (определяется как положительный результат теста на антитела к вирусу гепатита С [HCV-Ab] и уровень РНК ВГС выше нижнего предела анализа);
15. Известная история заражения вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ);
16. Известная история злоупотребления психотропными веществами, алкоголем или наркотиками;
17. Критериями исключения не были активные психические расстройства (шизофрения, большое депрессивное расстройство, биполярное расстройство и т. д.) и депрессия, которую лечили антидепрессантами.
18. Пациенты с известной аллергией или непереносимостью исследуемого препарата или его вспомогательных веществ;
19. Пациенты репродуктивного возраста, беременные или кормящие грудью, отказывающиеся использовать соответствующую контрацепцию во время исследования;
20. Принимали участие в других клинических исследованиях в течение 30 дней до приема первой дозы исследуемого препарата или в течение не более 5 периодов полураспада с момента приема последней дозы исследуемого препарата;
21. Пациенты, признанные исследователем непригодными для участия в исследовании.