Trattamento neoadiuvante del cancro al seno HER2 negativo con mutazione gBRCA con HRS-1167 e Famitinib ± Camrelizumab

Criterio di inclusione:

1. Età dai 18 ai 70 anni, donna.
2. Pazienti con carcinoma mammario invasivo primario unilaterale confermato istologicamente che soddisfano i criteri cT0-4, N1-3, M0 o cT≥3, N0, M0 (carcinoma mammario infiammatorio non incluso).
3. Pazienti con malattia HER-2 negativa. La malattia HER2-negativa è stata definita come segue: malattia il cui HER-2 è 1+ o negativo mediante immunoistochimica (IHC) o ibridazione in situ fluorescente (FISH) è negativo se IHC è 2+.
4. Pazienti con mutazione germinale patogena BRCA 1/2.
5. Secondo i criteri RECIST 1.1, esiste almeno una lesione oggettiva misurabile.
6. Punteggio delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
7. Funzionalità ematologica, epatica e renale adeguata (nessuna trasfusione di sangue o fattori stimolanti ematopoietici entro 14 giorni): 1) Numero assoluto di neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L; 2) Piastrine ≥ 100 x 10^9/L; 3) Emoglobina ≥ 90 g/L; 4) Globuli bianchi (WBC) ≥ 3,0×10^9/L e ≤15×10^9/L; 5) Bilirubina totale (TBIL) ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN); 6) AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN; 7) creatinina sierica (Cr) ≤1,5×ULN e clearance della creatinina (CrCL) ≥50 ml/min (equazione di Cockcroft-Gault); 8) Tempo di protrombina (PT) e tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) ≤1,5 ​​ULN con rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤1,5 ​​ULN (non sottoposti a terapia anticoagulante); 9) Albumina sierica ≥ 2,5 g/dL.
8. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 50%.
9. ECG a 12 derivazioni: intervallo QT corretto con il metodo Fridericia (QTcF) < 470 msec.
10. Test delle urine: proteine ​​urinarie < 2+; Se le proteine ​​urinarie ≥ 2+, la quantificazione delle proteine ​​urinarie nelle 24 ore deve mostrare proteine ​​≤ 1 g.
11. Il soggetto è disposto e in grado di rispettare il protocollo (comprese le misure contraccettive) per tutta la durata dello studio, compreso il trattamento, le visite e gli esami programmati, compreso il follow-up.
12. Con una buona adesione al trattamento pianificato, sono in grado di comprendere le procedure di follow-up di questo studio e di sottoscrivere il modulo di consenso informato.

Criteri di esclusione:

Nello studio non sono stati arruolati pazienti con uno qualsiasi dei seguenti sintomi:

1. Anamnesi correlata al cancro e storia del trattamento: 1) Carcinoma mammario bilaterale; 2) Precedente storia di carcinoma duttale in situ (DCIS) o carcinoma lobulare in situ (LCIS); 3) Precedente storia di cancro al seno invasivo o metastatico; 4) Qualsiasi tumore maligno è stato diagnosticato entro 3 anni prima della firma del consenso informato, escluso il carcinoma cervicale in situ guarito, il carcinoma basocellulare o il carcinoma a cellule squamose; 5) Ha ricevuto chemioterapia sistemica, terapia mirata sistemica e radioterapia locale entro 3 anni prima di firmare il consenso informato; 6) Precedentemente trattati con inibitori della tirosin chinasi a piccole molecole VEGFR (come famitinib, sorafenib, sunitinib, regorafenib, ecc.) (eccetto bevacizumab); 7) Precedente trattamento con inibitori PARP per qualsiasi patologia;
2. Cancro al seno in stadio IV secondo il sistema di stadiazione AJCC, 8a edizione.
3. Cancro al seno infiammatorio o rottura del seno.
4. Ci sono sintomi clinici o malattie del cuore che non sono ben controllate
5. Ipertensione che non è ben controllata dai farmaci antipertensivi: pressione arteriosa sistolica ≥ 150 mmHg o pressione arteriosa diastolica ≥ 90 mmHg ha una storia di crisi ipertensiva o encefalopatia ipertensiva.
6. Eventi di sanguinamento di grado ≥2 NCI-CTCAE v5.0 si sono verificati entro 4 settimane prima del primo farmaco, inclusi ma non limitati a emottisi (singolo episodio di volume di emottisi ≥ 2 ml), sanguinamento vaginale, sanguinamento gastrointestinale, ecc.
7. Si sono verificati eccessivi eventi di trombosi arteriosa/venosa entro 6 mesi prima del primo trattamento, come accidente cerebrovascolare (compresi attacco ischemico transitorio, emorragia cerebrale, infarto cerebrale), trombosi venosa profonda ed embolia polmonare, ecc. Pazienti con trombosi venosa intermuscolare degli arti inferiori che erano valutati come non richiedenti terapia anticoagulante e sono stati presi in considerazione per l'arruolamento quelli il cui trombo murale causato dal cateterismo era scomparso e non necessitava di terapia farmacologica.
8. Incapacità di deglutire normalmente le compresse o funzione gastrointestinale anormale, che può influenzare l'assorbimento del farmaco, a giudizio del ricercatore;
9. Ricezione di un potente inibitore di CYP3A4, CYP2D6, P-gp o BCRP dalla data della prima dose <5 volte l'emivita del farmaco o 14 giorni; L'intervallo tra il trattamento con i forti induttori enzimatici di cui sopra e la prima dose è < 28 giorni.
10. Evidenza di qualsiasi malattia a giudizio dello sperimentatore (ad esempio, malattia sistemica grave o non controllata, inclusa grave infezione sistemica, ipertensione non controllata, trapianto renale e malattia emorragica attiva, disturbi della coagulazione, disfunzione piastrinica, grave malattia gastrointestinale cronica o pazienti con altre patologie gravi condizioni);
11. - essere stati sottoposti a interventi chirurgici importanti diversi da procedure diagnostiche invasive, procedure di catetere centrale inserito perifericamente (PICC) o biopsia patologica entro 28 giorni prima della prima dose, o si prevede che saranno sottoposti a interventi chirurgici importanti durante il periodo di studio;
12. Ferite non cicatrizzate, ulcere o fratture;
13. Epatite B attiva (definita come antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] positivo e HBV-DNA ≥ 500 UI/ml);
14. Infezione da epatite C (definita come un test positivo per gli anticorpi del virus dell'epatite C [HCV-Ab] e un test HCV-RNA superiore al limite inferiore del test);
15. Storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV);
16. Storia nota di abuso di sostanze psicotrope, alcol o droghe;
17. I disturbi psichiatrici attivi (schizofrenia, disturbo depressivo maggiore, disturbo bipolare, ecc.) e la depressione trattata con antidepressivi non erano criteri di esclusione.
18. Pazienti con allergia o intolleranza nota al farmaco in studio o ai suoi eccipienti;
19. Pazienti in età riproduttiva in gravidanza o in allattamento e che rifiutano di utilizzare un metodo contraccettivo appropriato durante il corso dello studio;
20. Partecipazione ad altri studi sperimentali entro 30 giorni prima della prima dose del farmaco in studio, o non più di 5 emivite dall'ultima dose del farmaco in studio;
21. Pazienti giudicati dallo sperimentatore non idonei allo studio.