Indywidualny model dawkowania ATG w URD-PBSCT.

Allogeniczny przeszczep komórek krwiotwórczych (allo-HCT) jest metodą leczniczą w przypadku zaburzeń hematologicznych, a ATG jest powszechnie stosowana w profilaktyce GVHD. Poprzednie badania wykazały, że istnieje optymalna dawka do podawania ATG, jeśli dawka jest zbyt wysoka, może to mieć wpływ na wszczepienie i zwiększać ryzyko infekcji i nawrotu, podczas gdy niewłaściwa dawka może zwiększać ryzyko ostrej lub przewlekłej GVHD, istnieje nadal istnieją kontrowersje dotyczące optymalnej dawki ATG, jego farmakologiczny wpływ na wyniki kliniczne HSCT wiąże się ze źródłem dawcy, różnicą w ludzkich antygenach leukocytowych (HLA), intensywnością kondycjonowania i profilaktyką GVHD, więc chociaż badano to od dziesięcioleci, optymalna dawka ATG ATG w allogenicznym przeszczepie hematopoetycznych komórek macierzystych pozostaje nieokreślony.

ATG w swojej aktywnej postaci wywiera działanie farmakologiczne po związaniu się z limfocytami, a jego ekspozycję przedstawiono jako pole pod krzywą stężenia w czasie (AUC). Aby uzyskać stężenia aktywnego ATG w osoczu, badacze opracowali metodę wykrywania stężenia aktywnego ATG opartą na cytometrii przepływowej z użyciem komórek T HUT-78. W poprzednim badaniu badacze określili ilościowo ekspozycję na aktywny ATG u 106 haploidentycznych biorców przeszczepu komórek macierzystych krwi obwodowej (haplo-PBSCT), którzy otrzymali podczas kondycjonowania konwencjonalną stałą dawkę 10 mg/kg ATG. Określono optymalny zakres stężeń aktywnego ATG-AUC dzięki zastosowaniu metod uczenia maszynowego ustalono, że wynosi 100-148,5 × 10^3 UE·d/L. Ten zakres stężeń był powiązany ze zmniejszeniem reaktywacji CMV/EBV, bez zwiększenia częstości występowania ostrej GVHD lub nawrotu choroby nowotworowej. Następnie wykorzystano funkcję matematyczną do określenia całkowitej docelowej dawki ATG w okresie od -3 do -2 dni w oparciu o stężenia aktywnego ATG w okresie od -5 do -4 dni. W oparciu o tę funkcję ustalono strategię dawkowania, której celem było utrzymanie aktywnego ATG-AUC w optymalnym zakresie. Aby zweryfikować tę zindywidualizowaną strategię dawkowania, badacze przeprowadzili jednoramienne badanie fazy 2, wykazując, że strategia ta może zmniejszyć reaktywację CMV/EBV i poprawić przeżycie bez zwiększania częstości występowania GVHD po haplo-PBSCT. Biorąc pod uwagę podobieństwo między przeszczepieniem hematopoetycznych komórek macierzystych od niespokrewnionego dawcy (URD-HSCT) a przeszczepieniem haploidentycznych hematopoetycznych komórek macierzystych (haplo-HSCT) pod względem schematów kondycjonowania, profilaktyki GVHD i terapii wspomagających, a także konwencjonalnej stałej dawki 10 mg/kg badacze zatrudnieni w obu placówkach zaprojektowali i przeprowadzili jednoośrodkowe, prospektywne, jednoramienne badanie kliniczne. Celem tego badania jest przełożenie zindywidualizowanej strategii dawkowania ATG, która została pierwotnie opracowana w oparciu o monitorowanie stężenia ATG u pacjentów z haplo-HSCT, na URD-HSCT, w celu dalszej walidacji jej skuteczności.