Radioterapia niskodawkowa w skojarzeniu z sintilimabem i chemioterapią jako terapia neoadiuwantowa w leczeniu NSCLC w stadium II-III (CRTOG2401)

Kryteria włączenia:

• Do włączenia do tego badania kwalifikują się pacjenci, którzy spełniają wszystkie poniższe kryteria włączenia:

  1. Podpisz pisemny formularz świadomej zgody (ICF) i bądź w stanie zastosować się do wizyty i powiązanych procedur określonych w protokole.
  2. Wiek ≥ 18 lat.
  3. Pierwotny niedrobnokomórkowy rak płuc (w tym gruczolakorak i rak płaskonabłonkowy) zdiagnozowany na podstawie badania cytologicznego lub histologicznego.
  4. Według Międzynarodowego Stowarzyszenia Badań nad Rakiem Płuca i Wspólnego Komitetu ds. Klasyfikacji Raka, wydanie 8 (AJCC8), klasyfikacja zaawansowania raka płuc TNM, stopień zaawansowania klinicznego to IIB (guz pierwotny > 4 cm), IIIA lub IIIB (tylko resekcyjny N2) ) scena. Resekcyjne N2 odnosi się do zajęcia N2 nie masowego (definiowanego jako krótka średnica mniejsza niż 3 cm), dyskretnego lub jednomiejscowego zajęcia N2. Jeśli klinicznie podejrzewa się N2 lub N3, wymagane jest potwierdzenie patologiczne.
  5. Pacjenci z NSCLC innym niż płaskonabłonkowy muszą zostać poddani badaniom genetycznym w celu potwierdzenia braku mutacji wrażliwych na EGFR i rearanżacji ALK. Pacjenci z płaskonabłonkowym NSCLC nie muszą poddawać się badaniom genetycznym, ale do badania nie należy włączać pacjentów ze znanymi mutacjami wrażliwymi na gen EGFR i rearanżacjami ALK.
  6. Uważany za nadający się do radykalnej resekcji chirurgicznej.
  7. Czynność płuc spełnia kryteria planowanej resekcji płuca (FEV1 ≥ 50% wartości przewidywanej, MVV ≥ 50% wartości przewidywanej) i nie ma przeciwwskazań chirurgicznych.
  8. Może dostarczyć wystarczającą liczbę próbek tkanek spełniających wymogi badania PD-L1 w okresie badań przesiewowych.

Według RECIST V1.1 istnieje co najmniej jedna mierzalna zmiana. 10. Wynik statusu wydajności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) wynosi 0 lub 1.

11. Nie otrzymywałeś w przeszłości ogólnoustrojowej terapii przeciwnowotworowej ani miejscowej radioterapii z powodu NSCLC.

12. Posiadać wystarczającą czynność narządów i szpiku kostnego, a wyniki badań laboratoryjnych spełniające następujące wymagania w ciągu 7 dni przed rejestracją (nie są wymagane żadne składniki krwi, czynniki wzrostu komórek, albuminy ani inne dożylne lub podskórne leki korygujące zaburzenia hematologiczne lub wątroby i nerek) dozwolone w ciągu 14 dni przed wykonaniem badań laboratoryjnych), jak następuje: Czynność hematologiczna jest wystarczająca, definiowana jako bezwzględna liczba neutrofilów ≥ 1,5 × 109/l, liczba płytek krwi ≥ 100 × 109/L, hemoglobina ≥ 100g/L;

• Prawidłowa czynność wątroby, definiowana jako stężenie bilirubiny całkowitej ≤ 1,5 × górna granica normy (GGN) oraz stężenie aminotransferazy asparaginianowej (AST) i aminotransferazy alaninowej (ALT) ≤ 2,5 × GGN, albuminy (ALB) ≥ 35 g/L;

• Prawidłowa czynność nerek, stężenie kreatyniny w surowicy (Scr) ≤ 1,5 × GGN, współczynnik klirensu kreatyniny (CrCl) ≥ 60 ml/min (obliczony według wzoru Cockcrofta/Gaulta) i wyniki rutynowych badań moczu wykazujące białko w moczu (UPRO) <2+lub 24 godzinna dawka białka w moczu <1g; W ciągu 7 dni przed leczeniem międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) wynosi ≤ 1,5 × GGN, a czas protrombinowy (PT) lub czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (APTT) wynosi ≤ 1,5 × GGN.

  13. W przypadku kobiet w wieku rozrodczym testy ciążowe w moczu lub surowicy dały wynik negatywny w ciągu 7 dni przed otrzymaniem pierwszego podania badanego leku. 14.W przypadku pozytywnego wyniku testu ciążowego z moczu wymagane jest wykonanie testu ciążowego z krwi.

  15. Jeżeli istnieje ryzyko poczęcia, pacjenci płci męskiej i żeńskiej powinni stosować wysoce skuteczną antykoncepcję (tj. metodami o rocznym wskaźniku niepowodzeń mniejszym niż 1%) i kontynuować przez co najmniej 180 dni po zaprzestaniu leczenia próbnego. Uwaga: Jeżeli abstynencja jest typowym stylem życia pacjentki i preferowaną metodą antykoncepcji, wówczas abstynencja jest akceptowalna jako metoda antykoncepcji.

Kryteria wykluczenia:

• 1. Badania histologiczne i patologiczne wykazują obecność współistniejącego raka drobnokomórkowego, wielkokomórkowego guza neuroendokrynnego i składników nowotworu sarkomatoidalnego.

  2. Guzy naciekają przeponę, śródpiersie, serce, osierdzie, duże naczynia krwionośne (takie jak aorta), tchawicę, nerw krtaniowy wsteczny, przełyk, trzon kręgu i guz.

  3. Guz bruzdy górnej płuca. 4. W przeciwległym płacie płuc znajdują się guzki nowotworowe; Jeśli istnieje kliniczne podejrzenie guzków nowotworowych w przeciwległym płacie płuc, w celu wyjaśnienia konieczna jest biopsja.

  5. Potwierdź lub podejrzewaj pacjentów z przerzutami do mózgu. 6. Obecnie uczestniczy w interwencyjnych badaniach klinicznych lub otrzymywał inne badane leki lub wyroby w ciągu pierwszych 4 tygodni randomizacji.

  7. Wcześniejsze stosowanie leków anty-PD-1, anty-PD-L1, przeciw ligandowi receptora programowanej śmierci 2 (PD-L2) lub przeciw cytotoksycznemu antygenowi 4 związanemu z limfocytami T (CTLA-4) lub jakichkolwiek innych leków działających na Szlaki kostymulacji komórek T lub punktów kontrolnych układu odpornościowego (takie jak OX40, CD137 itp.) i immunoterapia komórkami adoptywnymi.

  8. Otrzymywali chińskie leki ziołowe, tradycyjne chińskie leki patentowe i proste preparaty ze wskazaniami przeciwnowotworowymi lub leki o działaniu immunomodulującym (w tym peptydy grasicy, interferon, interleukina) w ciągu pierwszych dwóch tygodni randomizacji.

  9. Przeszli poważną operację w ciągu pierwszych 4 tygodni od randomizacji. 10. Występują niezagojone nacięcia chirurgiczne, owrzodzenia lub złamania. 11. Otrzymał atenuowaną żywą szczepionkę w ciągu pierwszych 4 tygodni randomizacji (lub planował otrzymać atenuowaną żywą szczepionkę w okresie badania). Uwaga: dozwolone jest przyjmowanie inaktywowanych szczepionek wirusowych do wstrzykiwań przeciwko grypie sezonowej; Jednakże przyjmowanie atenuowanych żywych szczepionek przeciw grypie nie jest dozwolone.

  12. Pacjenci wymagający długotrwałego, ogólnoustrojowego stosowania kortykosteroidów; Otrzymał jakąkolwiek inną formę terapii immunosupresyjnej w ciągu pierwszych 7 dni od randomizacji. Uwaga: Dozwolone są miejscowe kortykosteroidy podawane w postaci aerozolu do nosa, wziewnie lub innymi drogami lub kortykosteroidy podawane ogólnoustrojowo w dawkach fizjologicznych (≤ 10 mg/dobę prednizonu lub jego odpowiednika) lub w celach poprzedzających leczenie (takich jak zapobieganie alergii na środek kontrastowy).

  13. W poprzednim roku randomizacji w przeszłości występowało niezakaźne zapalenie płuc wymagające leczenia glikokortykosteroidami lub obecna śródmiąższowa choroba płuc.

  14. W ciągu pierwszych 2 lat od randomizacji wystąpiły aktywne choroby autoimmunologiczne wymagające leczenia ogólnoustrojowego (takie jak stosowanie leków łagodzących chorobę, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych), w tym między innymi nieswoiste zapalenie jelit, takie jak wrzodziejące zapalenie jelita grubego lub choroba Leśniowskiego-Crohna; Zapalenie uchyłków; Celiakia; toczeń rumieniowaty układowy; Zespół sarkoidozy lub zespół Wegenera (ziarniniaki z zapaleniem naczyń); choroba Gravesa-Basedowa; Reumatoidalne zapalenie stawów; Stwardnienie rozsiane; zapalenie naczyń; kłębuszkowe zapalenie nerek; Zespół antyfosfolipidowy; zapalenie przysadki mózgowej; Zapalenie błony naczyniowej oka itp. Alternatywne terapie, takie jak hormony tarczycy, insulina lub kortykosteroidy w dawce fizjologicznej stosowane w niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej, nie są uważane za leczenie ogólnoustrojowe. Pacjenci z dodatnimi przeciwciałami autoimmunologicznymi muszą zostać poddani ocenie i potwierdzeniu przez badacza, że ​​nie ma chorób autoimmunologicznych wymagających leczenia ogólnoustrojowego, zanim będą mogli zostać włączeni do badania.

  15. Cierpi na pierwotny niedobór odporności. 16. Przebyte lub obecne zapalenie mięśnia sercowego. 17. Przed randomizacją nie nastąpiła wystarczająca rekonwalescencja po toksyczności i/lub powikłaniach spowodowanych jakimikolwiek środkami interwencyjnymi (tj. > stopień 1 lub brak powrotu do poziomu wyjściowego).

  18. ≥ Neuropatia obwodowa stopnia 2. 19. Genetyczna skłonność do krwawień lub zaburzenia krzepnięcia lub zakrzepica w wywiadzie: W ciągu pierwszych 6 miesięcy od randomizacji wystąpiła jakakolwiek zakrzepica tętnicza, zatorowość lub niedokrwienie, np. zawał mięśnia sercowego, niestabilna dusznica bolesna, udar naczyniowy mózgu lub przemijający napad niedokrwienny, zatorowość płucna. Zakrzepica żył głębokich lub jakakolwiek inna ciężka choroba zakrzepowo-zatorowa w wywiadzie w ciągu pierwszych 3 miesięcy od randomizacji (wszczepiany port infuzyjny żylny, zakrzepica związana z cewnikiem lub zakrzepica żył powierzchownych nie jest uważana za „ciężką” chorobę zakrzepowo-zatorową).

  20. Niekontrolowane nadciśnienie (skurczowe ciśnienie krwi większe niż 160 mmHg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi większe niż 100 mmHg); Historia kryzysu nadciśnieniowego lub encefalopatii nadciśnieniowej; Niekontrolowana hiperglikemia (glikemia na czczo > 8,9 mmol/l).

  21. Jakakolwiek niestabilna choroba ogólnoustrojowa lub choroba współistniejąca, w tym między innymi:

  • Aktywna infekcja (wymagająca leczenia lekami przeciwinfekcyjnymi lub stosowanie ogólnoustrojowych leków przeciwinfekcyjnych w ciągu tygodnia poprzedzającego randomizację);
  • Zastoinowa niewydolność serca [klasyfikacja New York Heart Association (NYHA) ≥ II]; Poważne zaburzenia rytmu, choroby wątroby, nerek lub metaboliczne wymagające leczenia farmakologicznego;

  • Nieleczona miażdżycowa choroba wieńcowa serca; Niewydolność oddechowa typu I lub II; Perforacja i/lub przetoka przewodu pokarmowego w wywiadzie, niedrożność jelit, rozległa resekcja jelita lub długotrwała przewlekła biegunka w ciągu ostatnich 6 miesięcy.

    22. Otrzymał przeszczep narządu stałego lub układu krwionośnego. 23. Znana historia zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) (tj. Dodatni przeciwciała HIV1/2), znana aktywna kiła.

    24. Aktywna lub gruźlica wymagająca interwencji medycznej na tym etapie, w tym między innymi gruźlica.

    25. Aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B.

  • Pacjenci z wirusowym zapaleniem wątroby typu B, którzy spełniają następujące kryteria, spełniają kryteria włączenia: HBsAg (+) lub HBcAb (+), miano wirusa HBV przed randomizacją <1000 kopii/ml lub <200IU/ml lub mniej niż granica wykrywalności.

Aby uniknąć aktywacji wirusa, pacjenci HBsAg (+) powinni otrzymywać terapię anty-HBV przez cały okres leczenia badanym lekiem.

W przypadku pacjentów z przeciwciałami anty HBc (+), HBsAg (-), anty HBs (-) i wiremią HBV (-) profilaktyczne leczenie anty HBV nie jest konieczne, ale konieczne jest ścisłe monitorowanie reaktywacji wirusa.

26. Aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu C (dodatni przeciwciała HCV i poziom HCV-RNA powyżej granicy wykrywalności).

27. Nowotwory złośliwe inne niż rozpoznany NSCLC w ciągu pierwszych 5 lat od randomizacji, z wyłączeniem w pełni wyleczonego raka szyjki macicy in situ, raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, miejscowego raka prostaty po radykalnej operacji, raka przewodowego in situ po radykalnej operacji oraz rak brodawkowaty tarczycy po radykalnej operacji.

28. Wiadomo, że występuje reakcja alergiczna na składniki aktywne i/lub substancje pomocnicze wybranego schematu chemioterapii (NDRP niepłaskonabłonkowy: pemetreksed z cisplatyną lub karboplatyną; NSCLC płaskonabłonkowy: gemcytabina, docetaksel, paklitaksel lub paklitaksel albuminowy z cisplatyną lub karboplatyną) .

29. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią lub kobiety przygotowujące się do zajścia w ciążę lub karmienia piersią w okresie badania.

30. Wiadomo, że istnieją choroby psychiczne lub przypadki nadużywania narkotyków, które mogą mieć wpływ na przestrzeganie wymagań eksperymentalnych, a także zdarzało się nadużywanie alkoholu.

31. Może występować historia choroby, choroby, leczenie lub nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych, które mogą zakłócać wyniki badania, utrudniać pełny udział uczestników w badaniu lub badacz uważa, że ​​udział w badaniu nie leży w najlepszym interesie uczestników . Choroby miejscowe lub ogólnoustrojowe spowodowane przez nowotwory niezłośliwe lub wtórne reakcje na nowotwór mogą prowadzić do wyższego ryzyka medycznego i/lub niepewności w ocenie przeżycia.