Низкодозная лучевая терапия в сочетании с синтилимабом и химиотерапией как неоадъювантная терапия НМРЛ II-III стадии (CRTOG2401)

Критерии включения:

• Пациенты, которые соответствуют всем следующим критериям включения, имеют право на участие в этом исследовании:

  1. Подпишите письменную форму информированного согласия (ICF) и будьте готовы соблюдать посещение и связанные с ним процедуры, указанные в протоколе.
  2. Возраст ≥ 18 лет.
  3. Первичный немелкоклеточный рак легкого (включая аденокарциному и плоскоклеточный рак), диагностированный с помощью цитологии или гистологии.
  4. Согласно классификации стадирования рака легких TNM Международной ассоциации по изучению рака легких и Объединенного комитета по классификации рака, 8-е издание (AJCC8), клиническая стадия составляет IIB (первичная опухоль> 4 см), IIIA или IIIB (только резектабельный N2). ) этап. Резектабельный N2 относится к необъемному поражению N2 (определяется как короткий диаметр менее 3 см), дискретному или единичному поражению N2. При клиническом подозрении на N2 или N3 требуется патологоанатомическое подтверждение.
  5. Субъекты неплоскоклеточного НМРЛ должны пройти генетическое тестирование для подтверждения отсутствия чувствительных к EGFR мутаций и перестроек ALK. Субъекты с плоскоклеточным НМРЛ не обязаны проходить генетическое тестирование, но субъекты с известными чувствительными к EGFR мутациями и перестройками ALK не должны включаться в исследование.
  6. Считается подходящим для радикальной резекционной хирургии.
  7. Функция легких соответствует критериям плановой резекции легкого (ОФВ1 ≥ 50% прогнозируемого значения, MVV ≥ 50% прогнозируемого значения), хирургические противопоказания отсутствуют.
  8. Может предоставить достаточное количество образцов тканей, соответствующих требованиям для тестирования PD-L1, в течение периода скрининга.

Согласно RECIST V1.1, имеется по крайней мере одно измеримое поражение. 10. Оценка статуса эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG PS) равна 0 или 1.

11. В прошлом не получали никакой системной противоопухолевой терапии или местной лучевой терапии по поводу НМРЛ.

12. Обладать достаточной функцией органов и костного мозга, при этом показатели лабораторных исследований соответствуют следующим требованиям в течение 7 дней до включения в набор (никакие компоненты крови, факторы роста клеток, альбумин или другие внутривенные или подкожные препараты для коррекции гематологических нарушений или дисфункции печени и почек не допускаются). разрешено в течение 14 дней до проведения лабораторных исследований), следующим образом: Гематологическая функция достаточная, определяется как абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1,5 × 109/л, количество тромбоцитов ≥ 100 × 109/л, гемоглобин ≥ 100 г/л;

• Адекватная функция печени определяется как уровень общего билирубина ≤ 1,5 × верхняя граница нормы (ВГН) и уровни аспартатаминотрансферазы (АСТ) и аланинаминотрансферазы (АЛТ) ≤ 2,5 × ВГН, альбумин (АЛБ) ≥ 35 г/л;

• Адекватная функция почек, креатинин сыворотки (Scr) ≤ 1,5 × ВГН, скорость клиренса креатинина (CrCl) ≥ 60 мл/мин (рассчитывается по формуле Кокрофта/Голта), а результаты рутинных анализов мочи показывают содержание белка в моче (UPRO) <2+или 24. часовая доза белка в моче <1 г; В течение 7 дней до лечения международное нормализованное отношение (МНО) составляет ≤ 1,5 × ВГН, а протромбиновое время (ПВ) или активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) составляет ≤ 1,5 × ВГН.

  13. У женщин детородного возраста тесты на беременность в моче или сыворотке крови были отрицательными в течение 7 дней до первого приема исследуемого препарата. 14. Если результат теста на беременность по моче положительный, необходимо сдать анализ на беременность по крови.

  15. Если существует риск зачатия, пациенты мужского и женского пола должны использовать высокоэффективную контрацепцию (т.е. методы с ежегодной частотой неудач менее 1%) и продолжаются в течение не менее 180 дней после прекращения пробного лечения. Примечание. Если воздержание является обычным образом жизни субъекта и предпочтительным методом контрацепции, то воздержание приемлемо в качестве метода контрацепции.

Критерии исключения:

• 1. Гистологические и патологические исследования показывают наличие сосуществующих мелкоклеточного рака, крупноклеточной нейроэндокринной опухоли и саркоматоидных компонентов опухоли.

  2. Опухоли прорастают в диафрагму, средостение, сердце, перикард, крупные кровеносные сосуды (например, аорту), трахею, возвратный гортанный нерв, пищевод, тело позвонка и выступ.

  3. Опухоль верхней борозды легкого. 4. В контралатеральной доле легкого имеются опухолевые узелки; При клиническом подозрении на опухолевые узелки в контралатеральной доле легкого для уточнения необходима биопсия.

  5. Подтвердить или подозревать пациентов с метастазами в головной мозг. 6. В настоящее время участвует в интервенционном клиническом исследовательском лечении или получил другие исследуемые препараты или устройства в течение первых 4 недель после рандомизации.

  7. Предыдущее использование препаратов анти-PD-1, анти-PD-L1, анти-лиганда рецептора запрограммированной смерти 2 (PD-L2) или антицитотоксических препаратов антигена 4, ассоциированного с Т-лимфоцитами (CTLA-4), или любых других препаратов, которые действуют на Костимулирующие Т-клетки или пути иммунных контрольных точек (такие как OX40, CD137 и т. д.) и адоптивная клеточная иммунотерапия.

  8. Получали китайские фитопрепараты, традиционные китайские патентованные лекарства и простые препараты с противоопухолевыми показаниями или препараты с иммуномодулирующим действием (включая пептиды тимуса, интерферон, интерлейкин) в течение первых двух недель рандомизации.

  9. Перенесли серьезную операцию в течение первых 4 недель после рандомизации. 10. Имеются незажившие хирургические разрезы, язвы или переломы. 11. Получили аттенуированную живую вакцину в течение первых 4 недель после рандомизации (или планировали получить аттенуированную живую вакцину в течение периода исследования). Примечание: Допускается прием инактивированных вирусных вакцин для инъекций против сезонного гриппа; Однако прием аттенуированных живых гриппозных вакцин не допускается.

  12. Пациенты, которым требуется длительный системный прием кортикостероидов; Получали любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение первых 7 дней после рандомизации. Примечание. Разрешены местные кортикостероиды, вводимые через назальный спрей, ингаляции или другими способами, или системные кортикостероиды в физиологических дозах (преднизолон или его эквивалент ≤ 10 мг/день) или в целях предварительного лечения (например, для предотвращения аллергии на контрастные вещества).

  13. В анамнезе имеется неинфекционная пневмония, требующая лечения глюкокортикоидами, или текущее интерстициальное заболевание легких в течение предыдущего года рандомизации.

  14. В течение первых 2 лет рандомизации наблюдались активные аутоиммунные заболевания, требующие системного лечения (например, использование улучшающих течение заболевания препаратов, кортикостероидов или иммунодепрессантов), включая, помимо прочего, воспалительные заболевания кишечника, такие как язвенный колит или болезнь Крона; Дивертикулит; Целиакия; системная красная волчанка; Синдром саркоидоза или синдром Вегенера (гранулемы с полиангитом); болезнь Грейвса; Ревматоидный артрит; Рассеянный склероз; васкулит; Гломерулонефрит; Антифосфолипидный синдром; Воспаление гипофиза; Увеит и т. д. Альтернативные методы лечения, такие как применение гормонов щитовидной железы, инсулина или кортикостероидов в физиологических дозах, используемые при недостаточности надпочечников или гипофиза, не считаются системными методами лечения. Пациенты с положительными аутоиммунными антителами должны пройти обследование и подтвердить отсутствие аутоиммунных заболеваний, требующих системного лечения, прежде чем они могут быть включены в исследование.

  15. Страдающие первичным иммунодефицитом. 16. Наличие миокардита в прошлом или в настоящее время. 17. До рандомизации восстановление от токсичности и/или осложнений, вызванных какими-либо мерами вмешательства, было недостаточным (т. е. >1 степень или отсутствие восстановления до исходного уровня).

  18. Периферическая нейропатия ≥ 2 степени. 19. Генетическая склонность к кровотечениям или дисфункция коагуляции, или тромбозы в анамнезе: любой артериальный тромбоз, эмболия или ишемия, возникшие в течение первых 6 месяцев после рандомизации, например, инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, нарушение мозгового кровообращения или транзиторная ишемическая атака, легочная эмболия. Тромбоз глубоких вен или любая другая тяжелая тромбоэмболия в анамнезе в течение первых 3 месяцев после рандомизации (тромбоз имплантируемого венозного инфузионного порта, тромбоз, связанный с катетером, или тромбоз поверхностных вен не считается «тяжелой» тромбоэмболией).

  20. Неконтролируемая артериальная гипертензия (систолическое артериальное давление более 160 мм рт. ст. и/или диастолическое артериальное давление более 100 мм рт. ст.); Гипертонический криз или гипертоническая энцефалопатия в анамнезе; Неконтролируемая гипергликемия (глюкоза в крови натощак >8,9). ммоль/л).

  21. Любое нестабильное системное заболевание или сопутствующее заболевание, включая, помимо прочего:

  • Активная инфекция (требующая лечения противоинфекционными препаратами или применение системных противоинфекционных препаратов в течение недели до рандомизации);
  • Застойная сердечная недостаточность [классификация Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) ≥ II]; Серьезные аритмии, заболевания печени, почек или обмена веществ, требующие медикаментозного лечения;

  • Нелеченная ишемическая болезнь сердца, атеросклеротическая болезнь сердца; Дыхательная недостаточность I или II типа; В анамнезе перфорация и/или свищ желудочно-кишечного тракта, кишечная непроходимость, обширная резекция кишечника или длительная хроническая диарея в течение последних 6 месяцев.

    22. Получил трансплантацию паренхиматозных органов или системы крови. 23. Известная история заражения вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) (т.е. Положительный результат на антитела к ВИЧ1/2), известный активный сифилис.

    24. Активный или туберкулез, требующий медицинского вмешательства на данной стадии, включая, помимо прочего, туберкулез.

    25. Активный гепатит В.

  • Субъекты с гепатитом В, соответствующие следующим критериям, соответствуют критериям включения: HBsAg (+) или HBcAb (+), вирусная нагрузка HBV до рандомизации <1000 копий/мл или <200 МЕ/мл или ниже предела обнаружения.

Субъекты HBsAg (+) должны получать терапию против ВГВ на протяжении всего периода лечения исследуемым препаратом, чтобы избежать активации вируса.

Для субъектов с вирусной нагрузкой против HBc (+), HBsAg (-), анти-HBs (-) и HBV (-) профилактическое лечение против HBV не требуется, но необходим тщательный мониторинг реактивации вируса.

26. Активный гепатит С (положительные антитела к ВГС и уровень РНК ВГС выше предела обнаружения).

27. Злокачественные опухоли, кроме диагностированного НМРЛ в течение первых 5 лет рандомизации, за исключением полностью леченной карциномы шейки матки in situ, базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи, локального рака простаты после радикальной операции, протоковой карциномы in situ после радикальной операции и папиллярный рак щитовидной железы после радикальной операции.

28. Известно, что существует аллергическая реакция на активные ингредиенты и/или любые вспомогательные вещества выбранного режима химиотерапии (неплоскоклеточный НМРЛ: пеметрексед плюс цисплатин или карбоплатин; плоскоклеточный НМРЛ: гемцитабин, доцетаксел, паклитаксел или альбумин-паклитаксел плюс цисплатин или карбоплатин). .

29. Беременные или кормящие женщины или женщины, готовящиеся забеременеть или кормить грудью в период исследования.

30. Известно, что существуют психические заболевания или ситуации злоупотребления наркотиками, которые могут повлиять на соблюдение экспериментальных требований, а также имеется опыт злоупотребления алкоголем.

31. Могут существовать история болезни, заболевания, методы лечения или лабораторные отклонения, которые могут повлиять на результаты исследования, помешать полному участию субъектов в исследовании, или исследователь считает, что участие в исследовании не отвечает интересам субъектов. . Местные или системные заболевания, вызванные доброкачественными опухолями или вторичными реакциями на рак, могут привести к более высоким медицинским рискам и/или неопределенности в оценке выживаемости.