Radioterapia de dosis baja combinada con sintilimab y quimioterapia como terapia neoadyuvante para el NSCLC en estadio II-III (CRTOG2401)

Criterios de inclusión:

• Los pacientes que cumplan con todos los siguientes criterios de inclusión son elegibles para su inclusión en este estudio:

  1. Firmar un Formulario de Consentimiento Informado (CIF) por escrito y poder cumplir con la visita y procedimientos relacionados especificados en el protocolo.
  2. Edad ≥ 18 años.
  3. Cáncer primario de pulmón de células no pequeñas (incluido adenocarcinoma y carcinoma de células escamosas) diagnosticado mediante citología o histología.
  4. Según la clasificación TNM del cáncer de pulmón de la Asociación Internacional para el Estudio del Cáncer de Pulmón y el Comité Conjunto sobre Clasificación del Cáncer, octava edición (AJCC8), la estadificación clínica es IIB (tumor primario> 4 cm), IIIA o IIIB (solo N2 resecable). ) escenario. N2 resecable se refiere a la afectación de N2 no masiva (definida como un diámetro corto inferior a 3 cm), discreta o en un solo sitio. Si clínicamente se sospecha que es N2 o N3, se requiere confirmación patológica.
  5. Los sujetos con NSCLC no escamoso deben someterse a pruebas genéticas para confirmar la ausencia de mutaciones sensibles a EGFR y reordenamientos de ALK. No es necesario que los sujetos con NSCLC escamoso se sometan a pruebas genéticas, pero los sujetos con mutaciones conocidas sensibles a EGFR y reordenamientos de ALK no deben incluirse en el estudio.
  6. Considerado adecuado para cirugía de resección radical.
  7. La función pulmonar cumple con los criterios para la resección pulmonar planificada (FEV1 ≥ 50% del valor previsto, MVV ≥ 50% del valor previsto) y no existen contraindicaciones quirúrgicas.
  8. Puede proporcionar suficientes muestras de tejido que cumplan con los requisitos para la prueba PD-L1 durante el período de selección.

Según RECIST V1.1, hay al menos una lesión mensurable. 10. La puntuación del estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG PS) es 0 o 1.

11. No haber recibido ninguna terapia antitumoral sistémica o radioterapia local para NSCLC en el pasado.

12. Poseer suficiente función de órganos y médula ósea, con valores de pruebas de laboratorio que cumplan con los siguientes requisitos dentro de los 7 días anteriores a la inscripción (no se permiten componentes sanguíneos, factores de crecimiento celular, albúmina u otros medicamentos intravenosos o subcutáneos para corregir la disfunción hematológica o hepática y renal). permitido dentro de los 14 días previos a la obtención de pruebas de laboratorio), de la siguiente manera: La función hematológica es suficiente, definida como recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,5 × 109/L, recuento de plaquetas ≥ 100 × 109/L, hemoglobina ≥ 100 g/L;

• Función hepática adecuada, definida como niveles de bilirrubina total ≤ 1,5 × límite superior normal (LSN) y niveles de aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5 × LSN, albúmina (ALB) ≥ 35 g/l;

• Función renal adecuada, creatinina sérica (Scr) ≤ 1,5 × LSN, tasa de aclaramiento de creatinina (CrCl) ≥ 60 ml/min (calculada utilizando la fórmula de Cockcroft/Gault) y resultados de pruebas de orina de rutina que muestren proteína urinaria (UPRO) <2+ o 24 dosis de proteína en orina de -hora <1 g; Dentro de los 7 días previos al tratamiento, el índice internacional normalizado (INR) es ≤ 1,5 × LSN y el tiempo de protrombina (PT) o tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA) es ≤ 1,5 × LSN.

  13. Para las mujeres en edad fértil, las pruebas de embarazo en orina o suero fueron negativas dentro de los 7 días anteriores a recibir la primera administración del fármaco del estudio. 14. Si el resultado de la prueba de embarazo en orina es positivo, se requiere una prueba de embarazo en sangre.

  15. Si existe riesgo de concepción, los pacientes masculinos y femeninos deben utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces (es decir, métodos con una tasa de fracaso anual de menos del 1%) y continuar durante al menos 180 días después de suspender el tratamiento de prueba. Nota: Si la abstinencia es el estilo de vida habitual del sujeto y su método anticonceptivo preferido, entonces la abstinencia es aceptable como método anticonceptivo.

Criterios de exclusión:

• 1. Los exámenes histológicos y patológicos muestran la presencia de carcinoma de células pequeñas, tumor neuroendocrino de células grandes y componentes de tumor sarcomatoide coexistentes.

  2. Los tumores invaden el diafragma, el mediastino, el corazón, el pericardio, los grandes vasos sanguíneos (como la aorta), la tráquea, el nervio laríngeo recurrente, el esófago, el cuerpo vertebral y la protuberancia.

  3. Tumor del surco superior del pulmón. 4. Hay nódulos tumorales en el lóbulo pulmonar contralateral; Si existe sospecha clínica de nódulos tumorales en el lóbulo pulmonar contralateral, se requiere una biopsia para su aclaración.

  5. Confirmar o sospechar pacientes con metástasis cerebrales. 6. Participar actualmente en un tratamiento de investigación clínica intervencionista o haber recibido otros medicamentos o dispositivos en investigación dentro de las primeras 4 semanas de la aleatorización.

  7. Uso previo de fármacos anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-ligando 2 del receptor de muerte programada (PD-L2) o anti-antígeno 4 asociado a linfocitos T citotóxicos (CTLA-4) o cualquier otro fármaco que actúe sobre Vías de coestimulación de células T o de puntos de control inmunológico (como OX40, CD137, etc.) e inmunoterapia con células adoptivas.

  8. Haber recibido hierbas medicinales chinas, medicinas patentadas tradicionales chinas y preparaciones simples con indicaciones antitumorales o medicamentos con efectos inmunomoduladores (incluidos péptidos tímicos, interferón, interleucina) dentro de las dos primeras semanas de aleatorización.

  9. Haber sido sometido a una cirugía mayor dentro de las primeras 4 semanas posteriores a la aleatorización. 10. Hay incisiones quirúrgicas, úlceras o fracturas sin cicatrizar. 11. Recibió vacuna viva atenuada dentro de las primeras 4 semanas de la aleatorización (o planeó recibir vacuna viva atenuada durante el período del estudio). Nota: Se permite aceptar vacunas inyectables con virus inactivados contra la influenza estacional; Sin embargo, no se permite recibir vacunas vivas atenuadas contra la influenza.

  12. Pacientes que requieren el uso sistémico a largo plazo de corticosteroides; Recibió cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los primeros 7 días de la aleatorización. Nota: Se permiten los corticosteroides locales administrados mediante aerosol nasal, inhalación u otras vías, o corticosteroides sistémicos en dosis fisiológicas (≤ 10 mg/día de prednisona o equivalente) o con fines previos al tratamiento (como prevenir alergias a agentes de contraste).

  13. Hay antecedentes de neumonía no infecciosa que requiere tratamiento con glucocorticoides o enfermedad pulmonar intersticial actual dentro del año anterior de aleatorización.

  14. Dentro de los primeros 2 años de aleatorización, ha habido enfermedades autoinmunes activas que requieren tratamiento sistémico (como el uso de fármacos que mejoran la enfermedad, corticosteroides o inmunosupresores), incluidas, entre otras, enfermedades inflamatorias intestinales, como colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn; diverticulitis; enfermedad celíaca; Lupus eritematoso sistémico; Síndrome de sarcoidosis o síndrome de Wegener (granulomas con poliangitis); enfermedad de Graves; Artritis reumatoide; Esclerosis múltiple; vasculitis; glomerulonefritis; Síndrome antifosfolípido; Inflamación pituitaria; Uveítis, etc. Las terapias alternativas como la hormona tiroidea, la insulina o los corticosteroides en dosis fisiológicas utilizados para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria no se consideran tratamientos sistémicos. Los pacientes con anticuerpos autoinmunes positivos deben ser evaluados y confirmados por el investigador de que no existen enfermedades autoinmunes que requieran tratamiento sistémico antes de poder inscribirlos.

  15. Padecer una enfermedad de inmunodeficiencia primaria. 16. Presencia pasada o actual de miocarditis. 17. Antes de la aleatorización, no hubo recuperación suficiente de la toxicidad y/o complicaciones causadas por cualquier medida de intervención (es decir, >grado 1 o no se recuperó a los niveles iniciales).

  18.Neuropatía periférica ≥ Grado 2. 19. Tendencia genética al sangrado o disfunción de la coagulación, o antecedentes de trombosis: cualquier trombosis arterial, embolia o isquemia ocurrió dentro de los primeros 6 meses de la aleatorización, como infarto de miocardio, angina inestable, accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio, embolia pulmonar. Antecedentes de trombosis venosa profunda o cualquier otro tromboembolismo grave dentro de los primeros 3 meses de la aleatorización (el puerto de infusión venosa implantable o la trombosis relacionada con el catéter, o la trombosis venosa superficial no se consideran un tromboembolismo "grave").

  20. Hipertensión no controlada (presión arterial sistólica superior a 160 mmHg y/o presión arterial diastólica superior a 100 mmHg); Historia de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva; Hiperglucemia no controlada (glucemia en ayunas >8,9 mmol/l).

  21. Cualquier enfermedad sistémica inestable o enfermedad concurrente, que incluye, entre otros:

  • Infección activa (que requiere tratamiento con fármacos antiinfecciosos o haber utilizado fármacos antiinfecciosos sistémicos en la semana anterior a la aleatorización);
  • Insuficiencia cardíaca congestiva [clasificación ≥ II de la New York Heart Association (NYHA)]; Arritmias graves, enfermedades hepáticas, renales o metabólicas que requieran tratamiento farmacológico;

  • Enfermedad cardíaca aterosclerótica coronaria no tratada; Insuficiencia respiratoria tipo I o II; Antecedentes de perforación y/o fístula gastrointestinal, obstrucción intestinal, resección intestinal extensa o diarrea crónica prolongada en los últimos 6 meses.

    22. Recibió un trasplante de órgano sólido o sistema sanguíneo. 23. Historia conocida de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (es decir, Anticuerpos VIH1/2 positivos), sífilis activa conocida.

    24. Tuberculosis activa o que requiera intervención médica en esta etapa, incluida, entre otras, la tuberculosis.

    25. Hepatitis B activa.

  • Los sujetos con hepatitis B que cumplan los siguientes criterios cumplen los criterios de inclusión: HBsAg (+) o HBcAb (+), carga viral del VHB antes de la aleatorización <1000 copias/ml o <200 UI/ml o inferior al límite de detección.

Los sujetos HBsAg (+) deben recibir terapia anti-VHB durante todo el período de tratamiento con el fármaco del estudio para evitar la activación viral.

Para sujetos con carga viral anti HBc (+), HBsAg (-), anti HBs (-) y VHB (-), el tratamiento profiláctico anti VHB no es necesario, pero sí una estrecha vigilancia de la reactivación del virus.

26. Hepatitis C activa (anticuerpos VHC positivos y nivel de ARN-VHC por encima del límite de detección).

27. Tumores malignos distintos del NSCLC diagnosticado dentro de los primeros 5 años de la aleatorización, excluyendo el carcinoma cervical in situ completamente tratado, el carcinoma de piel de células basales o de células escamosas, el cáncer de próstata local después de una cirugía radical, el carcinoma ductal in situ después de una cirugía radical y Carcinoma papilar de tiroides tras cirugía radical.

28. Se sabe que existe una reacción alérgica a los ingredientes activos y/o a cualquier excipiente del régimen de quimioterapia seleccionado (CPCNP no escamoso: pemetrexed más cisplatino o carboplatino; CPCNP escamoso: gemcitabina, docetaxel, paclitaxel o albúmina paclitaxel más cisplatino o carboplatino) .

29.Mujeres embarazadas o lactantes o mujeres que se preparan para quedar embarazadas o amamantar durante el período de estudio.

30. Se sabe que existen enfermedades mentales o situaciones de abuso de drogas que pueden afectar el cumplimiento de los requisitos experimentales, y hay antecedentes de abuso de alcohol.

31. Puede haber antecedentes médicos, enfermedades, tratamientos o anomalías de laboratorio que podrían interferir con los resultados del ensayo, obstaculizar la participación total de los sujetos en el estudio, o el investigador cree que participar en el estudio no es lo mejor para los sujetos. . Las enfermedades locales o sistémicas causadas por tumores no malignos o reacciones secundarias al cáncer pueden generar mayores riesgos médicos y/o incertidumbre en la evaluación de la supervivencia.