Radioterapia de baixa dosagem combinada com sintilimabe e quimioterapia como terapia neoadjuvante para NSCLC em estágio II-III (CRTOG2401)

Critérios de inclusão:

• Pacientes que atendem a todos os critérios de inclusão a seguir são elegíveis para inclusão neste estudo:

  1. Assinar um Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE) por escrito e ser capaz de cumprir a visita e os procedimentos relacionados especificados no protocolo.
  2. Idade ≥ 18 anos.
  3. Câncer primário de pulmão de células não pequenas (incluindo adenocarcinoma e carcinoma de células escamosas) diagnosticado por citologia ou histologia.
  4. De acordo com a Associação Internacional para o Estudo do Câncer de Pulmão e o Joint Committee on Cancer Classification 8ª edição (AJCC8) Classificação de estadiamento TNM do câncer de pulmão, o estadiamento clínico é IIB (tumor primário> 4 cm), IIIA ou IIIB (somente N2 ressecável ) estágio. N2 ressecável refere-se ao envolvimento de N2 não volumoso (definido como um diâmetro curto inferior a 3 cm), discreto ou de local único. Se houver suspeita clínica de N2 ou N3, é necessária confirmação patológica.
  5. Indivíduos com NSCLC não escamoso precisam ser submetidos a testes genéticos para confirmar a ausência de mutações sensíveis ao EGFR e rearranjos de ALK. Indivíduos com NSCLC escamoso não são obrigados a se submeter a testes genéticos, mas indivíduos com mutações sensíveis ao EGFR conhecidas e rearranjos de ALK não devem ser incluídos no estudo.
  6. Considerado adequado para cirurgia de ressecção radical.
  7. A função pulmonar atende aos critérios para ressecção pulmonar planejada (VEF1 ≥ 50% do valor previsto, VVM ≥ 50% do valor previsto) e não há contraindicações cirúrgicas.
  8. Pode fornecer amostras de tecido suficientes que atendam aos requisitos para testes PD-L1 durante o período de triagem.

De acordo com RECIST V1.1, existe pelo menos uma lesão mensurável. 10. A pontuação do Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS) é 0 ou 1.

11. Não recebeu nenhuma terapia antitumoral sistêmica ou radioterapia local para NSCLC no passado.

12. Possuir função suficiente de órgãos e medula óssea, com valores de testes laboratoriais atendendo aos seguintes requisitos dentro de 7 dias antes da inscrição (nenhum componente sanguíneo, fatores de crescimento celular, albumina ou outros medicamentos intravenosos ou subcutâneos para correção de disfunção hematológica ou hepática e renal são permitido dentro de 14 dias antes da obtenção de exames laboratoriais), como segue: A função hematológica é suficiente, definida como contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,5 × 109/L, contagem de plaquetas ≥ 100 × 109/L, hemoglobina ≥ 100g/L;

• Função hepática adequada, definida como níveis de bilirrubina total ≤ 1,5 × limite superior do normal (ULN) e níveis de aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN, albumina (ALB) ≥ 35g/L;

• Função renal adequada, creatinina sérica (Scr) ≤ 1,5 × LSN, taxa de depuração de creatinina (CrCl) ≥ 60mL/min (calculada usando a fórmula Cockcroft/Gault) e resultados de exames de rotina de urina mostrando proteína urinária (UPRO)<2+ou 24 Dose de proteína urinária -hora<1g; Nos 7 dias anteriores ao tratamento, a razão normalizada internacional (INR) é ≤ 1,5 × LSN, e o tempo de protrombina (TP) ou tempo de tromboplastina parcial ativada (APTT) é ≤ 1,5 × LSN.

  13. Para mulheres em idade fértil, os testes de gravidez de urina ou soro foram negativos 7 dias antes de receber a primeira administração do medicamento do estudo. 14.Se o resultado do teste de gravidez de urina for positivo, é necessário um teste de gravidez de sangue.

  15.Se houver risco de concepção, os pacientes do sexo masculino e feminino devem usar métodos contraceptivos altamente eficazes (ou seja, métodos com uma taxa de falha anual inferior a 1%) e continuar por pelo menos 180 dias após a interrupção do tratamento experimental. Nota: Se a abstinência for o estilo de vida habitual do sujeito e o método contraceptivo preferido, então a abstinência é aceitável como método contraceptivo.

Critérios de exclusão:

• 1. Os exames histológicos e patológicos mostram a presença coexistente de carcinoma de pequenas células, tumor neuroendócrino de grandes células e componentes do tumor sarcomatóide.

  2. Os tumores invadem o diafragma, mediastino, coração, pericárdio, grandes vasos sanguíneos (como aorta), traqueia, nervo laríngeo recorrente, esôfago, corpo vertebral e protuberância.

  3. Tumor do sulco superior do pulmão. 4. Existem nódulos tumorais no lobo pulmonar contralateral; Havendo suspeita clínica de nódulos tumorais no lobo pulmonar contralateral, é necessária biópsia para esclarecimento.

  5. Confirmar ou suspeitar de pacientes com metástases cerebrais. 6. Atualmente participando de tratamento de pesquisa clínica intervencionista ou tendo recebido outros medicamentos ou dispositivos em investigação nas primeiras 4 semanas de randomização.

  7. Uso prévio de anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-ligante 2 do receptor de morte programada (PD-L2) ou medicamentos anti-antígeno 4 associado a linfócitos T citotóxicos (CTLA-4) ou quaisquer outros medicamentos que atuem em Vias co-estimuladoras ou de checkpoint imunológico de células T (como OX40, CD137, etc.) e imunoterapia com células adotivas.

  8. Receberam fitoterápicos chineses, medicamentos patenteados tradicionais chineses e preparações simples com indicações antitumorais ou medicamentos com efeitos imunomoduladores (incluindo peptídeos tímicos, interferon, interleucina) nas primeiras duas semanas de randomização.

  9. Foram submetidos a uma grande cirurgia nas primeiras 4 semanas após a randomização. 10. Existem incisões cirúrgicas não cicatrizadas, úlceras ou fraturas. 11. Recebeu vacina viva atenuada nas primeiras 4 semanas de randomização (ou planejou receber vacina viva atenuada durante o período do estudo). Nota: É permitida a aceitação de vacinas de vírus inativados para injeção contra a gripe sazonal; No entanto, não é permitido receber vacinas vivas atenuadas contra influenza.

  12. Pacientes que necessitam de uso sistêmico de corticosteroides por longo prazo; Recebeu qualquer outra forma de terapia imunossupressora nos primeiros 7 dias após a randomização. Observação: São permitidos corticosteroides locais administrados por spray nasal, inalação ou outras vias, ou corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas (≤ 10 mg/dia de prednisona ou equivalente) ou para fins de pré-tratamento (como prevenção de alergias a agentes de contraste).

  13. Há história de pneumonia não infecciosa que requer tratamento com glicocorticóides ou doença pulmonar intersticial atual no ano anterior à randomização.

  14. Nos primeiros 2 anos de randomização, ocorreram doenças autoimunes ativas que requerem tratamento sistêmico (como o uso de medicamentos para melhorar a doença, corticosteróides ou imunossupressores), incluindo, entre outras, doenças inflamatórias intestinais, como colite ulcerativa ou doença de Crohn; Diverticulite; Doença celíaca; Lúpus eritematoso sistêmico; Síndrome de sarcoidose ou síndrome de Wegener (granulomas com poliangite); doença de Graves; Artrite reumatoide; Esclerose múltipla; Vasculite; Glomerulonefrite; Síndrome antifosfolípide; Inflamação hipofisária; Uveíte, etc. Terapias alternativas como hormônio tireoidiano, insulina ou corticosteróides em dose fisiológica usadas para insuficiência adrenal ou hipofisária não são consideradas tratamentos sistêmicos. Pacientes com anticorpos autoimunes positivos precisam ser avaliados e confirmados pelo pesquisador de que não há doenças autoimunes que exijam tratamento sistêmico antes de serem inscritos.

  15. Sofrendo de doença de imunodeficiência primária. 16. Presença passada ou atual de miocardite. 17. Antes da randomização, houve recuperação insuficiente da toxicidade e/ou complicações causadas por quaisquer medidas de intervenção (ou seja,> grau 1 ou não recuperação aos níveis basais).

  18. ≥ Neuropatia periférica de grau 2. 19. Tendência genética de sangramento ou disfunção de coagulação, ou história de trombose: Qualquer trombose arterial, embolia ou isquemia ocorreu nos primeiros 6 meses de randomização, como infarto do miocárdio, angina instável, acidente cerebrovascular ou ataque isquêmico transitório, embolia pulmonar. Uma história de trombose venosa profunda ou qualquer outro tromboembolismo grave nos primeiros 3 meses de randomização (porta de infusão venosa implantável ou trombose relacionada ao cateter ou trombose venosa superficial não é considerada um tromboembolismo "grave").

  20. Hipertensão não controlada (pressão arterial sistólica superior a 160mmHg e/ou pressão arterial diastólica superior a 100mmHg); História de crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva; Hiperglicemia não controlada (glicemia de jejum >8,9 mmol/L).

  21. Qualquer doença sistêmica instável ou doença concomitante, incluindo, mas não se limitando a:

  • Infecção ativa (requer tratamento com anti-infecciosos ou uso de anti-infecciosos sistêmicos na semana anterior à randomização);
  • Insuficiência cardíaca congestiva [classificação da New York Heart Association (NYHA) ≥ II]; Arritmias graves, doenças hepáticas, renais ou metabólicas que requeiram tratamento medicamentoso;

  • Doença cardíaca aterosclerótica coronariana não tratada; Insuficiência respiratória tipo I ou II; História de perfuração e/ou fístula gastrointestinal, obstrução intestinal, ressecção intestinal extensa ou diarreia crônica de longa duração nos últimos 6 meses.

    22. Recebeu transplante de órgão sólido ou sistema sanguíneo. 23. História conhecida de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) (ou seja, Anticorpo HIV1/2 positivo), sífilis ativa conhecida.

    24. Ativo ou com tuberculose que requer intervenção médica nesta fase, incluindo, mas não se limitando à tuberculose.

    25. Hepatite B ativa.

  • Indivíduos com hepatite B que atendem aos seguintes critérios atendem aos critérios de inclusão: HBsAg (+) ou HBcAb (+), carga viral de HBV antes da randomização <1000 cópias/ml ou <200IU/ml ou inferior ao limite de detecção.

Os indivíduos HBsAg (+) devem receber terapia anti-HBV durante todo o período de tratamento com o medicamento do estudo para evitar a ativação viral.

Para indivíduos com carga viral anti-HBc (+), HBsAg (-), anti-HBs (-) e VHB (-), o tratamento profilático anti-HBV não é necessário, mas é necessário um monitoramento rigoroso da reativação do vírus.

26. Hepatite C ativa (anticorpo HCV positivo e nível de RNA-HCV acima do limite de detecção).

27. Tumores malignos, exceto NSCLC diagnosticado nos primeiros 5 anos de randomização, excluindo carcinoma cervical totalmente tratado in situ, carcinoma basocelular ou espinocelular da pele, câncer de próstata local após cirurgia radical, carcinoma ductal in situ após cirurgia radical, e Carcinoma papilífero de tireoide após cirurgia radical.

28. Sabe-se que existe uma reação alérgica aos ingredientes ativos e/ou quaisquer excipientes do regime de quimioterapia selecionado (CPNPC não escamoso: pemetrexedo mais cisplatina ou carboplatina; CPNPC escamoso: gencitabina, docetaxel, paclitaxel ou albumina paclitaxel mais cisplatina ou carboplatina) .

29.Mulheres grávidas ou lactantes ou mulheres que se preparam para engravidar ou amamentar durante o período do estudo.

30. Sabe-se que existem doenças mentais ou situações de abuso de drogas que podem afetar o cumprimento dos requisitos experimentais, e há histórico de abuso de álcool.

31. Pode haver histórico médico, doenças, tratamentos ou anormalidades laboratoriais que possam interferir nos resultados do ensaio, impedir a plena participação dos sujeitos no estudo, ou o pesquisador acreditar que a participação no estudo não é do melhor interesse dos sujeitos . Doenças locais ou sistémicas causadas por tumores não malignos, ou reações secundárias ao cancro, podem levar a riscos médicos mais elevados e/ou incerteza na avaliação da sobrevivência.