Nízkodávková radioterapie kombinovaná se sintilimabem a chemoterapií jako neoadjuvantní terapie u stadia II-III NSCLC (CRTOG2401)

Kritéria zahrnutí:

• Pacienti, kteří splňují všechna následující kritéria pro zařazení, jsou způsobilí pro zařazení do této studie:

  1. Podepište písemný formulář informovaného souhlasu (ICF) a buďte schopni dodržet návštěvu a související postupy uvedené v protokolu.
  2. Věk ≥ 18 let.
  3. Primární nemalobuněčný karcinom plic (včetně adenokarcinomu a spinocelulárního karcinomu) diagnostikovaný cytologií nebo histologií.
  4. Podle Mezinárodní asociace pro studium rakoviny plic a 8. vydání Společného výboru pro klasifikaci rakoviny (AJCC8) TNM klasifikace stagingu rakoviny plic je klinický staging IIB (primární tumor > 4 cm), IIIA nebo IIIB (pouze resekabilní N2 ) etapa. Resekabilní N2 se týká nehromadného (definovaného jako krátký průměr menší než 3 cm), diskrétního nebo jednomístného postižení N2. Při klinickém podezření na N2 nebo N3 je nutné patologické potvrzení.
  5. Subjekty s neskvamózním NSCLC musí podstoupit genetické testování, aby se potvrdila nepřítomnost EGFR senzitivních mutací a přeuspořádání ALK. Subjekty skvamózního NSCLC nemusí podstoupit genetické testování, ale jedinci se známými mutacemi citlivými na EGFR a přestavbami ALK by do studie neměli být zahrnuti.
  6. Je považován za vhodný pro radikální resekční operaci.
  7. Funkce plic splňuje kritéria pro plánovanou plicní resekci (FEV1 ≥ 50 % predikovaná hodnota, MVV ≥ 50 % predikovaná hodnota) a neexistují žádné chirurgické kontraindikace.
  8. Může poskytnout dostatek tkáňových vzorků, které splňují požadavky na testování PD-L1 během období screeningu.

Podle RECIST V1.1 existuje alespoň jedna měřitelná léze. 10. Skóre Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS) je 0 nebo 1.

11. Neabsolvoval(a) v minulosti žádnou systémovou protinádorovou terapii ani lokální radioterapii pro NSCLC.

12. Mít dostatečnou funkci orgánů a kostní dřeně, přičemž hodnoty laboratorních testů splňují následující požadavky do 7 dnů před zařazením (nejsou povoleny žádné krevní složky, buněčné růstové faktory, albumin nebo jiné intravenózní nebo subkutánní léky na úpravu hematologické nebo jaterní a ledvinové dysfunkce povoleno do 14 dnů před získáním laboratorních testů), a to následovně: Hematologická funkce je dostatečná, definovaná jako absolutní počet neutrofilů ≥ 1,5 × 109/l, trombocyty počet ≥ 100 × 109/l, hemoglobin ≥ 100 g/l;

• Adekvátní funkce jater, definovaná jako hladiny celkového bilirubinu ≤ 1,5 × horní hranice normy (ULN) a hladiny aspartátaminotransferázy (AST) a alaninaminotransferázy (ALT) ≤ 2,5 × ULN, albumin (ALB) ≥ 35 g/l;

• Přiměřená funkce ledvin, sérový kreatinin (Scr) ≤ 1,5 × ULN, rychlost clearance kreatininu (CrCl) ≥ 60 ml/min (vypočteno pomocí Cockcroftova/Gaultova vzorce) a výsledky rutinních testů moči ukazující protein v moči (UPRO)<2+nebo 24 -hodinová dávka bílkovin v moči<1g; Během 7 dnů před léčbou je mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5 × ULN a protrombinový čas (PT) nebo aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) je ≤ 1,5 × ULN.

  13. U žen ve fertilním věku byly těhotenské testy v moči nebo séru negativní během 7 dnů před podáním prvního studovaného léku. 14.Pokud je výsledek těhotenského testu z moči pozitivní, je nutný krevní těhotenský test.

  15. Pokud existuje riziko početí, měli by pacienti mužského i ženského pohlaví používat vysoce účinnou antikoncepci (t.j. metody s roční mírou selhání nižší než 1 %) a pokračují po dobu nejméně 180 dnů po ukončení zkušební léčby. Poznámka: Pokud je abstinence obvyklým životním stylem subjektu a preferovanou antikoncepční metodou, pak je abstinence jako antikoncepční metoda přijatelná.

Kritéria vyloučení:

• 1. Histologická a patologická vyšetření ukazují přítomnost koexistujícího malobuněčného karcinomu, velkobuněčného neuroendokrinního nádoru a sarkomatoidních nádorových složek.

  2. Nádory pronikají do bránice, mediastina, srdce, perikardu, velkých krevních cév (jako je aorta), průdušnice, recidivujícího laryngeálního nervu, jícnu, obratlového těla a výběžku.

  3. Nádor horního sulcus plic. 4. V kontralaterálním plicním laloku jsou nádorové uzliny; Pokud existuje klinické podezření na nádorové uzliny v kontralaterálním plicním laloku, je pro objasnění nutná biopsie.

  5. Potvrďte nebo podezřívejte pacienty s mozkovými metastázami. 6. V současné době se účastní intervenční klinické výzkumné léčby nebo dostávali jiné hodnocené léky nebo zařízení během prvních 4 týdnů po randomizaci.

  7. Předchozí užívání léků proti PD-1, anti-PD-L1, ligandu receptoru programované smrti 2 (PD-L2) nebo léků proti cytotoxickému antigenu 4 asociovanému s T lymfocyty (CTLA-4) nebo jakýchkoli jiných léků, které působí na Kostimulační dráhy T buněk nebo imunitní kontrolní body (jako je OX40, CD137 atd.) a adoptivní buněčná imunoterapie.

  8. Obdrželi čínskou bylinnou medicínu, tradiční čínské patentované léky a jednoduché přípravky s protinádorovými indikacemi nebo léky s imunomodulačními účinky (včetně brzlíkových peptidů, interferonu, interleukinu) během prvních dvou týdnů randomizace.

  9. Během prvních 4 týdnů randomizace podstoupili velký chirurgický zákrok. 10. Jsou přítomny nezhojené chirurgické řezy, vředy nebo zlomeniny. 11. Obdržená atenuovaná živá vakcína během prvních 4 týdnů randomizace (nebo plánovaná dostat atenuovanou živou vakcínu během období studie). Poznámka: Přijímání inaktivovaných virových vakcín pro injekci proti sezónní chřipce je povoleno; Podávání atenuovaných živých vakcín proti chřipce však není povoleno.

  12. Pacienti, kteří vyžadují dlouhodobé systémové užívání kortikosteroidů; Během prvních 7 dnů po randomizaci dostávali jakoukoli jinou formu imunosupresivní terapie. Poznámka: Lokální kortikosteroidy podávané nosním sprejem, inhalací nebo jinými cestami nebo systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách (≤ 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu) nebo pro účely předléčby (jako je prevence alergií na kontrastní látky) jsou povoleny.

  13. Existuje anamnéza neinfekční pneumonie vyžadující léčbu glukokortikoidy nebo současné intersticiální plicní onemocnění během předchozího roku randomizace.

  14. Během prvních 2 let randomizace se vyskytla aktivní autoimunitní onemocnění, která vyžadují systémovou léčbu (jako je použití léků zlepšujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv), včetně, ale bez omezení, zánětlivého onemocnění střev, jako je ulcerózní kolitida nebo Crohnova nemoc; divertikulitida; celiakie; systémový lupus erythematodes; syndrom sarkoidózy nebo Wegenerův syndrom (granulomy s polyangitidou); Gravesova nemoc; revmatoidní artritidu; roztroušená skleróza; vaskulitida; glomerulonefritida; antifosfolipidový syndrom; zánět hypofýzy; Uveitida atd. Alternativní terapie, jako je hormon štítné žlázy, inzulín nebo fyziologické dávky kortikosteroidů používané při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy, nejsou považovány za systémovou léčbu. Pacienti s pozitivními autoimunitními protilátkami musí být vyšetřeni a výzkumníkem potvrzeno, že neexistují žádná autoimunitní onemocnění, která by vyžadovala systémovou léčbu, než mohou být zařazeni.

  15. Utrpení primární imunodeficiencí. 16. Minulá nebo současná přítomnost myokarditidy. 17. Před randomizací nedocházelo k dostatečnému zotavení z toxicity a/nebo komplikací způsobených jakýmikoli intervenčními opatřeními (tj. > 1. stupeň nebo nedocházelo k návratu na výchozí hodnoty).

  18. ≥ 2. stupeň periferní neuropatie. 19. Tendence ke genetickému krvácení nebo koagulační dysfunkce nebo trombóza v anamnéze: Během prvních 6 měsíců po randomizaci se vyskytla jakákoli arteriální trombóza, embolie nebo ischemie, jako je infarkt myokardu, nestabilní angina pectoris, cerebrovaskulární příhoda nebo tranzitorní ischemická ataka, plicní embolie. Hluboká žilní trombóza nebo jakýkoli jiný závažný tromboembolismus v anamnéze během prvních 3 měsíců od randomizace (implantovatelný žilní infuzní port nebo trombóza související s katetrem nebo trombóza povrchových žil se nepovažuje za „závažnou“ tromboembolii).

  20. Nekontrolovaná hypertenze (systolický krevní tlak vyšší než 160 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak vyšší než 100 mmHg); Anamnéza hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie; Nekontrolovaná hyperglykémie (glykémie nalačno > 8,9 mmol/l).

  21. Jakékoli nestabilní systémové onemocnění nebo souběžné onemocnění, včetně, ale bez omezení na:

  • Aktivní infekce (vyžadující léčbu protiinfekčními léky nebo užívání systémových protiinfekčních léků během týdne před randomizací);
  • městnavé srdeční selhání [klasifikace New York Heart Association (NYHA) ≥ II]; Závažné arytmie, jaterní, ledvinové nebo metabolické choroby, které vyžadují medikamentózní léčbu;

  • Neléčená koronární aterosklerotická srdeční choroba; respirační selhání typu I nebo II; Anamnéza gastrointestinální perforace a/nebo píštěle, střevní obstrukce, rozsáhlá střevní resekce nebo dlouhodobý chronický průjem během posledních 6 měsíců.

    22. Přijatá transplantace pevného orgánu nebo krevního systému. 23. Známá anamnéza infekce virem lidské imunodeficience (HIV) (tj. HIV1/2 protilátka pozitivní), známá aktivní syfilis.

    24. Aktivní nebo tuberkulóza vyžadující lékařskou intervenci v této fázi, včetně, ale bez omezení na tuberkulózu.

    25. Aktivní hepatitida B.

  • Subjekty s hepatitidou B, které splňují následující kritéria, splňují kritéria pro zařazení: HBsAg (+) nebo HBcAb (+), virová nálož HBV před randomizací <1000 kopií/ml nebo <200IU/ml nebo nižší než detekční limit.

Subjekty HBsAg (+) by měly dostávat anti HBV terapii po celou dobu léčby studovaným lékem, aby se zabránilo aktivaci viru.

U jedinců s anti HBc (+), HBsAg (-), anti HBs (-) a HBV virovou náloží (-) není profylaktická anti HBV léčba nutná, ale je nezbytné pečlivé sledování reaktivace viru.

26. Aktivní hepatitida C (pozitivní HCV protilátky a hladina HCV-RNA nad detekčním limitem).

27. Maligní nádory jiné než diagnostikovaný NSCLC během prvních 5 let od randomizace, s výjimkou plně léčeného cervikálního karcinomu in situ, bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže, lokálního karcinomu prostaty po radikální operaci, duktálního karcinomu in situ po radikální operaci a papilárního karcinomu štítné žlázy po radikální operaci.

28. Je známo, že existuje alergická reakce na léčivé látky a/nebo jakékoli pomocné látky zvoleného chemoterapeutického režimu (neskvamózní NSCLC: pemetrexed plus cisplatina nebo karboplatina; skvamózní NSCLC: gemcitabin, docetaxel, paklitaxel nebo albumin, paklitaxel plus cisplatina nebo karboplatina) .

29. Těhotné nebo kojící ženy nebo ženy připravující se na těhotenství nebo kojení během období studie.

30. Je známo, že existují duševní choroby nebo situace se zneužíváním drog, které mohou ovlivnit dodržování experimentálních požadavků, a v anamnéze existuje zneužívání alkoholu.

31. Může se vyskytnout anamnéza, onemocnění, léčba nebo laboratorní abnormality, které by mohly narušit výsledky studie, bránit plné účasti subjektů ve studii nebo se výzkumník domnívá, že účast ve studii není v nejlepším zájmu subjektů . Lokální nebo systémová onemocnění způsobená nezhoubnými nádory nebo sekundární reakce na rakovinu mohou vést k vyšším lékařským rizikům a/nebo nejistotě při hodnocení přežití.