Chemioterapia i immunoterapia wlewem tętnicy wątrobowej w leczeniu raka wątrobowokomórkowego (HAICI)

Szanowni Państwo, Chcielibyśmy zaprosić Państwa do udziału w tym badaniu klinicznym, które zostało zatwierdzone przez Komisję Etyki Lekarskiej Szpitala Onkologicznego w Zhejiang. Ten formularz świadomej zgody zawiera szczegółowe informacje, które pomogą Ci podjąć decyzję o wzięciu udziału w tym badaniu. Przeczytaj go uważnie i upewnij się, że w pełni go rozumiesz lub uzyskaj zadowalające odpowiedzi na swoje pytania przed podjęciem decyzji. Jeśli masz jakiekolwiek pytania, skontaktuj się z badaczami, a my udzielimy Ci wyczerpujących wyjaśnień.

Chemioterapia infuzyjna do tętnicy wątrobowej (HAIC) stała się ostatnio popularną lokalną metodą leczenia raka wątroby. Duże badanie kliniczne III fazy przeprowadzone przez Centrum Onkologii Uniwersytetu Sun Yat-sena wykazało, że w randomizowanym porównaniu HAIC z przeztętniczą chemoembolizacją (TACE) w przypadku nieoperacyjnego dużego raka wątrobowokomórkowego (≥7 cm), współczynnik obiektywnych odpowiedzi (ORR) dla HAIC wyniósł 46 %, podczas gdy w przypadku TACE współczynnik ORR wynosił zaledwie 18%, co stanowi statystycznie istotną różnicę między nimi. Dodatkowo HAIC wykazał przewagę nad TACE pod względem przeżycia wolnego od progresji (PFS) i przeżycia całkowitego (OS), zmniejszając ryzyko progresji choroby o 43% i ryzyko zgonu o 42%. W podgrupach opartych na wieku, płci, stanie sprawności, poziomie alfa-fetoproteiny, wielkości guza i liczbie guzów, badanie HAIC konsekwentnie wykazywało lepszy PFS i OS. Badanie przeprowadzone na Tajwanie wykazało, że u pacjentów z zaawansowanym rakiem wątroby ze skrzepliną guza żyły wrotnej ORR w grupie otrzymującej HAIC wyniósł 22,86% w porównaniu z 26,09% w przypadku pacjentów stosujących same inhibitory punktów kontrolnych układu odpornościowego i ORR wynoszącym 50,00% w grupie otrzymującej HAIC w połączeniu z inhibitorami punktów kontrolnych układu odpornościowego.

W badaniach porównawczych FOLFOX (fluorouracyl, leukoworyna i oksaliplatyna) wykazał pozytywne wyniki jako systemowy schemat leczenia zaawansowanego raka wątroby, z ORR wynoszącym 8,15%, PFS wynoszącym 2,93 miesiąca i OS wynoszącym 6,47 miesiąca. W przypadku stosowania jako opcja leczenia zaawansowanego raka wątroby poprzez wlew do tętnicy wątrobowej, jego ORR wzrósł do 31,5%, PFS do 7,8 miesiąca, a OS do 13,9 miesiąca.

Typowe inhibitory immunologicznych punktów kontrolnych obejmują przeciwciała monoklonalne PD-1 i przeciwciała monoklonalne PD-L1. Przeciwciała PD-1 zapobiegają unikaniu odporności poprzez blokowanie PD-1 na komórkach odpornościowych, podczas gdy przeciwciała PD-L1 blokują PD-L1 na komórkach nowotworowych, aby zahamować ich interakcję, zapobiegając w ten sposób unikaniu odporności. Dlatego przeciwciała monoklonalne PD-1 celują głównie w komórki odpornościowe, podczas gdy przeciwciała monoklonalne PD-L1 celują głównie w komórki nowotworowe. To prowadzi nas do podjęcia próby wlewu przeciwciał monoklonalnych PD-L1 do tętnicy wątrobowej, wykorzystując metodę wlewu saturacyjnego o wysokim stężeniu, aby maksymalnie zablokować PD-L1 na komórkach nowotworowych i zmniejszyć unikanie odporności nowotworu. Jednocześnie łączenie chemioterapii miejscowej FOLFOX-HAIC prowadzi do uwolnienia antygenów martwicy nowotworu, ułatwiając działanie układu odpornościowego.

Dlatego naszym celem jest wykorzystanie wlewu do tętnicy wątrobowej w celu dostarczenia do wątroby zarówno przeciwciał monoklonalnych PD-L1, jak i chemioterapii, zabijając nowotwory przy wysokich stężeniach chemioterapii, co doprowadzi do uwolnienia antygenu, który wspomoże późniejszą skuteczność leków immunologicznych, jednocześnie redukując czynniki hamujące w układzie odpornościowym mikrośrodowisko, takie jak makrofagi Treg i M2. Takie podejście pomoże zmienić hamujący status mikrośrodowiska immunologicznego i zapewni podstawę do późniejszej immunoterapii.

W przypadku stopnia zaawansowania BCLC u pacjentów w stadium A i niektórych pacjentów w stadium B występuje resekcyjny rak wątroby. Jednakże czynniki wpływające na stopień zaawansowania guza, takie jak maksymalna średnica guza i jego ilość, są również uważane za czynniki wysokiego ryzyka nawrotu w modelach klinicznych. Dlatego późniejsze stadium zaawansowania nowotworu samo w sobie jest czynnikiem wysokiego ryzyka nawrotu nowotworu.

W 2009 roku profesor Mazzaferro i współpracownicy zaproponowali kryteria Up-to-Seven (suma maksymalnej średnicy guza i liczby guzów nieprzekraczającej 7). U pacjentów, którzy spełnili te kryteria i otrzymali przeszczep wątroby, wskaźnik przeżycia pięcioletniego sięgał 71%. Pacjenci z rakiem wątroby, którzy przekraczają kryteria maksymalnie do siedmiu, są uważani za nieodpowiednich kandydatów do przeszczepienia wątroby, ponieważ przekroczenie tego limitu wskazuje na złe zachowanie biologiczne guza. Ponadto kryteria są zgodne ze stopniem zaawansowania pierwotnego leczenia chirurgicznego (CNLC Ia-IIa) zalecanym w „Wytycznych dotyczących podstawowej diagnostyki i leczenia raka wątroby (wydanie 2024)” opublikowanych przez Chińską Narodową Komisję Zdrowia. Dlatego planujemy przeprowadzić badanie neoadjuwantowe ukierunkowane na resekcyjnego raka wątroby przekraczającego kryteria do siedmiu, stosując jako schemat leczenia chemioterapię tętnic wątrobowych w połączeniu z wlewem inhibitora punktu kontrolnego immunologicznego (przeciwciała monoklonalnego PD-L1).