Wielogatunkowe nowotwory, otwarte i wieloośrodkowe badanie kliniczne przeciwciał Alpaloritovorelli (QL-1706) w połączeniu z impulsowym napromienianiem zewnętrznym o niskiej dawce (PLDR) w celu oceny progresji choroby po wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej
W przypadku nowotworów nawrotowych i przerzutowych po leczeniu pierwszego rzutu (takich jak rak płuc, rak przełyku i rak szyjki macicy) ryzyko konwencjonalnej frakcjonowanej radioterapii wtórnej jest wysokie, ponieważ guz znajduje się blisko narządów pustych (takich jak serce, płuca i małe jelito). Zgodnie z wcześniejszymi badaniami często stosuje się skojarzone schematy chemioterapii, ale wskaźnik kontroli choroby (DCR) jest ograniczony i istnieje ryzyko wystąpienia lekooporności i złej tolerancji pacjentów. Inhibitory punktów kontrolnych układu odpornościowego (ICB) uznano za nową strategię leczenia podtrzymującego pacjentów z nowotworami nawrotowymi i przerzutowymi, ale tylko u niektórych pacjentów odpowiedź utrzymuje się przez długi czas. Dlatego też pilnym problemem wymagającym rozwiązania stała się poprawa wskaźnika odpowiedzi klinicznej ICB. Oczekuje się, że nowa technologia radioterapii pojawiająca się w ostatnich latach, pulsacyjna radioterapia niskodawkowa (PLDR), stanie się nowym sposobem rozwiązania powyższych problemów. Przeciwciała Alpaloritovorelli (QL-1706) to nowy typ przeciwciał skojarzonych opracowanych niezależnie przez firmę Qilu Pharmaceutical Co., Ltd. Składa się z przeciwciała IgG4 skierowanego przeciwko PD-1 (ipalorimab) i przeciwciała IgG1 skierowanego przeciwko CTLA-4 (tuvonralimab) w ustalonej proporcji. Posiada synergistyczny mechanizm jednoczesnego blokowania PD-1 i CTLA-4. Połączenie tych dwóch przeciwciał daje silny efekt synergiczny i tworzy pozytywne sprzężenie zwrotne w cyklu odpornościowym nowotworu.
Pulsacyjna radioterapia małą dawką (PLDR) jest bezpieczną i wykonalną opcją w przypadku nawrotowych nowotworów o wysokim ryzyku ponownej radioterapii. Ma również zalety terapeutyczne w przypadku opornych i masywnych guzów. Początkowo wykazano zalety skojarzonego leczenia naczyniowego i chemioterapii. Jako nowa terapia przeciwnowotworowa, immunoterapia wykazała korzyści kliniczne w wielu typach nowotworów, ale ogólny skuteczny wskaźnik jest nadal ograniczony, co może wynikać z „pustynizowania” mikrośrodowiska nowotworu przez układ odpornościowy. Oczekuje się, że napromieniowanie PLDR odwróci mikrośrodowisko hamujące nowotwór, indukując uwalnianie antygenu towarzyszącego nowotworowi i zwiększając funkcję zabijania limfocytów T, aktywuje odporność nowotworu i poprawia wskaźnik odpowiedzi na immunoterapię. Na tej podstawie w niniejszym badaniu planuje się objąć wiodącą rolę w przeprowadzeniu tego prospektywnego badania klinicznego poprzez połączenie zewnętrznego napromieniania PLDR i leczenia ICB (QL-1706).
Przegląd badań
Status
Interwencja / Leczenie
Szczegółowy opis
W przypadku nowotworów nawrotowych i przerzutowych po leczeniu pierwszego rzutu (takich jak rak płuc, rak przełyku i rak szyjki macicy) ryzyko konwencjonalnej frakcjonowanej radioterapii wtórnej jest wysokie, ponieważ guz znajduje się blisko narządów pustych (takich jak serce, płuca i małe jelito). Zgodnie z wcześniejszymi badaniami często stosuje się skojarzone schematy chemioterapii, ale wskaźnik kontroli choroby (DCR) jest ograniczony i istnieje ryzyko wystąpienia lekooporności i złej tolerancji pacjentów. Inhibitory punktów kontrolnych układu odpornościowego (ICB) uznano za nową strategię leczenia podtrzymującego pacjentów z nowotworami nawrotowymi i przerzutowymi, ale tylko u niektórych pacjentów odpowiedź utrzymuje się przez długi czas. Dlatego też pilnym problemem wymagającym rozwiązania stała się poprawa wskaźnika odpowiedzi klinicznej ICB. Oczekuje się, że nowa technologia radioterapii pojawiająca się w ostatnich latach, pulsacyjna radioterapia niskodawkowa (PLDR), stanie się nowym sposobem rozwiązania powyższych problemów. Technologia PLDR została po raz pierwszy zaproponowana przez Toma i wsp. w 2007 r., a po raz pierwszy została zastosowana do ponownej radioterapii nowotworów nawracających przez Richardsa i Charliego Ma i wsp. Podstawową zasadą jest radiobiologia dotycząca małej dawki i wysokiej wrażliwości na promieniowanie (HRS), co oznacza, że pewien poziom radioterapii w małych dawkach może zwiększyć radiowrażliwość komórek nowotworowych i jednocześnie zmniejszyć toksyczność normalnych tkanek.
Przeciwciała Alpaloritovorelli (QL-1706) to nowy typ przeciwciał skojarzonych opracowanych niezależnie przez firmę Qilu Pharmaceutical Co., Ltd. Składa się z przeciwciała IgG4 skierowanego przeciwko PD-1 (ipalorimab) i przeciwciała IgG1 skierowanego przeciwko CTLA-4 (tuvonralimab) w ustalonej proporcji. Posiada synergistyczny mechanizm jednoczesnego blokowania PD-1 i CTLA-4. Połączenie tych dwóch przeciwciał daje silny efekt synergiczny i tworzy pozytywne sprzężenie zwrotne w cyklu odpornościowym nowotworu. Przeciwciało skojarzone może utrzymać normalną ekspozycję na przeciwciała PD-1 in vivo i skrócić okres półtrwania przeciwciała CTLA-4 przy niższej toksyczności i lepszej tolerancji. Obecnie zakończono wystarczające badania przedkliniczne dotyczące przeciwciał przeciwko alpaloritovorelli i prowadzi się szereg badań klinicznych. Mechanizm działania, zakres bezpiecznych dawek, sposób podawania, charakterystyka toksyczności i właściwości farmakologiczne są jasne. Dane z badań klinicznych pokazują, że skojarzone przeciwciało alpaloritovorelli jest bezpieczne, możliwe do kontrolowania i tolerowane przez pacjentów z guzami litymi oraz wykazało zachęcającą skuteczność w leczeniu raka szyjki macicy i innych nowotworów mnogich. Na podstawie wyników badania DUBHE-C-206, 30 września 2024 roku przeciwciało skojarzone zostało zatwierdzone przez Chińską Agencję ds. Żywności i Leków, a w Stanach Zjednoczonych zakończono I fazę testu bezpieczeństwa.
Pulsacyjna radioterapia małą dawką (PLDR) jest bezpieczną i wykonalną opcją w przypadku nawrotowych nowotworów o wysokim ryzyku ponownej radioterapii. Ma również zalety terapeutyczne w przypadku opornych i masywnych guzów. Początkowo wykazano zalety skojarzonego leczenia naczyniowego i chemioterapii. Jako nowa terapia przeciwnowotworowa, immunoterapia wykazała korzyści kliniczne w wielu typach nowotworów, ale ogólny skuteczny wskaźnik jest nadal ograniczony, co może wynikać z „pustynizowania” mikrośrodowiska nowotworu przez układ odpornościowy. Oczekuje się, że napromieniowanie PLDR odwróci mikrośrodowisko hamujące nowotwór, indukując uwalnianie antygenu towarzyszącego nowotworowi i zwiększając funkcję zabijania limfocytów T, aktywuje odporność nowotworu i poprawia wskaźnik odpowiedzi na immunoterapię. Na tej podstawie w niniejszym badaniu planuje się objąć wiodącą rolę w przeprowadzeniu tego prospektywnego badania klinicznego poprzez połączenie zewnętrznego napromieniania PLDR i leczenia ICB (QL-1706).
Typ studiów
Zapisy (Szacowany)
Faza
- Faza 1
Kontakty i lokalizacje
Kontakt w sprawie studiów
- Nazwa: Pei jie Zhou, M.D.
- Numer telefonu: +8618356148326
- E-mail: zhpejie@ustc.edu.cn
Kryteria uczestnictwa
Kryteria kwalifikacji
Wiek uprawniający do nauki
- Dorosły
- Starszy dorosły
Akceptuje zdrowych ochotników
Opis
Kryteria włączenia:
- Pacjenci dobrowolnie włączyli się do tego badania, podpisali świadomą zgodę, dobrze przestrzegali zaleceń i byli chętni do współpracy w ramach obserwacji kontrolnej;
- Mężczyzna lub kobieta, przedział wiekowy 18-75 lat (w tym 18 i 75 lat), płeć bez ograniczeń;
- Potwierdzony patologią jako rak przełyku, niedrobnokomórkowy rak płuc lub rak szyjki macicy;
- Oczekiwany okres przeżycia > 3 miesiące;
- Pacjenci, u których w przeszłości wystąpiła progresja po leczeniu pierwszego rzutu (pacjenci, u których wystąpiła wznowa miejscowa lub przerzuty odległe nowotworu w trakcie (nowej) terapii uzupełniającej lub ≤ 3 miesiące po leczeniu, są traktowani jako leczenie pierwszego rzutu)
- Wynik ECOG 0-2 punkty;
- Zgodnie z kryteriami RECIST 1.1 musi występować co najmniej jedna mierzalna zmiana zewnątrzczaszkowa;
- Wyniki badań laboratoryjnych w ciągu tygodnia przed rejestracją spełniają następujące warunki: 1) Badanie krwi: HGB≥90g/L；WBC≥4,0×109/L； NEUT≥2,0×109/L; PLT ≥100×109/L; 2) Biochemia krwi: TBIL ≤ 1,5 × ULN; ALT i AST ≤ 3 × GGN (ALT i AST ≤ 5 × GGN u pacjentów z przerzutami do wątroby); BUN i Cr ≤ 1,5 × GGN i współczynnik klirensu kreatyniny ≥ 50 mL/min; 3) Wyniki badania ultrasonograficznego serca w ciągu pierwszych dwóch tygodni od włączenia są spójne: frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) > 50%;
- Normalna funkcja krzepnięcia, brak aktywnego krwawienia i chorób zakrzepowych;
- Pacjenci bez przeciwwskazań do radioterapii;
- Pacjentki w wieku rozrodczym, u których wynik testu na ciążę był negatywny i dobrowolnie stosowały w okresie próbnym skuteczne i niezawodne metody antykoncepcji;
- Pacjenci, którzy w przeszłości otrzymywali leczenie przeciwnowotworowe, powinni zostać włączeni dopiero po ustabilizowaniu się reakcji toksycznych podczas poprzedniego leczenia i powrocie do poziomu wyjściowego (z wyjątkiem skutków resztkowej utraty włosów) lub po uzyskaniu wyniku w skali CTCAE v5.0 ≤ 1.
Kryteria wykluczenia:
- Pacjenci z nowotworami złośliwymi innymi niż rak szyjki macicy, rak przełyku i rak płuc;
- W ciągu pierwszych 5 lat randomizacji pacjenci z innymi aktywnymi nowotworami złośliwymi, z wyjątkiem guzów wyleczalnych miejscowo, które zostały wyleczone, takich jak rak płaskonabłonkowy skóry, rak podstawnokomórkowy skóry, powierzchowny rak pęcherza moczowego i rak piersi in situ;
- Pacjenci, którzy brali udział w badaniach klinicznych innych leków w ciągu 4 tygodni przed włączeniem do badania, otrzymali radioterapię ukierunkowaną na obszar docelowy w ciągu 4 tygodni przed włączeniem do tego badania i otrzymali żywe, atenuowane szczepionki w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki lub planował je otrzymać w okresie studiów; W ciągu 4 tygodni przed pierwszym podaniem otrzymał systematyczne leczenie tradycyjnymi chińskimi lekami patentowymi i prostymi preparatami o wskazaniach przeciwnowotworowych lub chińskimi lekami ziołowymi o działaniu przeciwnowotworowym i lekami o działaniu regulującym odporność (takimiozyna, interferon, interleukina itp.) .);
- W ciągu 6 miesięcy wystąpiły przypadki zakrzepicy tętniczej/żylnej, takie jak zdarzenia naczyniowo-mózgowe (w tym przejściowe ataki niedokrwienne, krwotok mózgowy, zawał mózgu), zakrzepica żył głębokich i zatorowość płucna;
- jednoczesne otrzymywanie innego leczenia przeciwnowotworowego;
- Osoby ze znaną historią alergii na składniki tego schematu leczenia, ataksją teleangiektatyczną lub innymi reakcjami nadwrażliwości na promieniowanie w wywiadzie;
- Pacjenci z aktywnymi chorobami zakaźnymi;
- Pacjenci z jakąkolwiek poważną i/lub niekontrolowaną chorobą;
- Pacjentki w ciąży i karmiące piersią, pacjentki z płodnością i dodatnimi wyjściowymi wynikami testu ciążowego;
- Według oceny badacza istnieją choroby współistniejące (w tym między innymi ciężkie nadciśnienie, ciężka dysfunkcja/choroba płuc i ciężka cukrzyca niekontrolowana lekami), które poważnie zagrażają bezpieczeństwu pacjenta lub wpływają na ukończenie przez niego badania;
- Posiadanie wyraźnej historii chorób neurologicznych lub psychicznych, w tym epilepsji lub demencji i brak możliwości współpracy przy zabiegach radioterapii;
- Znana historia allogenicznego przeszczepiania narządów i allogenicznego przeszczepiania krwiotwórczych komórek macierzystych;
- Śródmiąższowa choroba płuc lub niezakaźne zapalenie płuc w wywiadzie;
- ze zdiagnozowanym niedoborem odporności lub poddawanym ogólnoustrojowej terapii kortykosteroidami lub jakąkolwiek inną formą terapii immunosupresyjnej, z aktywnymi lub potencjalnie nawracającymi chorobami autoimmunologicznymi, z wyjątkiem bielactwa nabytego, wypadania włosów, łuszczycy lub egzemy, które nie wymagają leczenia ogólnoustrojowego; Niedoczynność tarczycy spowodowana autoimmunologicznym zapaleniem tarczycy wymaga jedynie stałych dawek hormonalnej terapii zastępczej; cukrzyca typu I wymagająca jedynie stałej dawki insuliny w terapii zastępczej;
- Cierpi na czynną lub udokumentowaną chorobę zapalną jelit (taką jak choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego) i aktywne zapalenie uchyłków. Objawy kliniczne niedrożności przewodu pokarmowego lub konieczność rutynowego pozajelitowego uzupełniania płynów, żywienia pozajelitowego lub założenia zgłębnika żołądkowego;
- Przed podpisaniem świadomej zgody występują objawowe przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN), przerzuty do opon mózgowo-rdzeniowych lub ucisk na rdzeń kręgowy spowodowany przerzutami. W badaniu mogą brać udział osoby bez objawów klinicznych, które mają kliniczne i/lub obrazowe dowody stabilnego stanu, zaprzestały leczenia kortykosteroidami i lekami przeciwdrgawkowymi na co najmniej 2 tygodnie i nie wymagają dalszego leczenia (radioterapii, resekcji chirurgicznej i/lub leczenia kortykosteroidami). w tym badaniu;
- Obecnie istnieją przypadki trzeciego gromadzenia się płynu śródmiąższowego, które wymagają leczenia miejscowego, takiego jak wielokrotne nakłucie i drenaż, ze względu na słabą kontrolę kliniczną;
Wyklucz osoby cierpiące na którąkolwiek z następujących chorób układu krążenia:
- Wystąpienie zawału mięśnia sercowego, niestabilnej dławicy piersiowej, zatorowości płucnej, ostrego/trwałego niedokrwienia mięśnia sercowego, incydentu naczyniowo-mózgowego, przemijającego napadu niedokrwiennego lub innej istotnej klinicznie/wywołanej lekiem zakrzepicy tętniczej lub żylnej, zatorowości lub zdarzeń niedokrwiennych w ciągu 6 miesięcy przed pierwszym podaniem ;
- przebyta i/lub obecna zastoinowa niewydolność serca klasy III-IV według NYHA;
- Wcześniejsze i/lub obecne ciężkie zaburzenia rytmu wymagające leczenia farmakologicznego;
- Przed pierwszym podaniem 12-odprowadzeniowe EKG wykazało średni odstęp QT (QTcF) >470 ms.
- Naukowcy uważają, że pacjent nie nadaje się do udziału w żadnym innym przypadku tego badania.
Plan studiów
Jak projektuje się badanie?
Szczegóły projektu
- Główny cel: Leczenie
- Przydział: Nie dotyczy
- Model interwencyjny: Zadanie dla jednej grupy
- Maskowanie: Brak (otwarta etykieta)
Broń i interwencje
Grupa uczestników / Arm |
Interwencja / Leczenie |
|---|---|
|
Eksperymentalny: Pulsacyjna radioterapia niskodawkowa (PLDR) w połączeniu z przeciwciałami Alpaloritovorelli (QL-1706))
|
Promieniowanie 5 razy w tygodniu, każdorazowo 2 Gy, podzielone na 10 dawek impulsowych, odstęp między impulsami wynosił 3 minuty, moc dawki wynosiła 0,067 Gy/min, a czas trwania każdego zabiegu wynosił 30 minut.
Zewnętrzną radioterapię PLDR podawano jednocześnie z przeciwciałami Alpaloritovorelli w dawce 5 mg/kg przez 3 tygodnie, kolejne leczenie podtrzymujące trwało 2 lata.
|
Co mierzy badanie?
Podstawowe miary wyniku
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Wskaźnik obiektywnej odpowiedzi (ORR)
Ramy czasowe: 6-12 miesięcy
|
Odsetek pacjentów, u których objętość guza zmniejszyła się o 30% i może utrzymać się dłużej niż cztery tygodnie, co stanowi sumę remisji całkowitej i częściowej (CR+PR).
|
6-12 miesięcy
|
Współpracownicy i badacze
Sponsor
Współpracownicy
Daty zapisu na studia
Główne daty studiów
Rozpoczęcie studiów (Szacowany)
Zakończenie podstawowe (Szacowany)
Ukończenie studiów (Szacowany)
Daty rejestracji na studia
Pierwszy przesłany
Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości
Pierwszy wysłany (Rzeczywisty)
Aktualizacje rekordów badań
Ostatnia wysłana aktualizacja (Rzeczywisty)
Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości
Ostatnia weryfikacja
Więcej informacji
Terminy związane z tym badaniem
Dodatkowe istotne warunki MeSH
Inne numery identyfikacyjne badania
- Zhou peijie 2024-ky-02
Plan dla danych uczestnika indywidualnego (IPD)
Planujesz udostępniać dane poszczególnych uczestników (IPD)?
Typ informacji pomocniczych dotyczących udostępniania IPD
- PROTOKÓŁ BADANIA
Informacje o lekach i urządzeniach, dokumenty badawcze
Bada produkt leczniczy regulowany przez amerykańską FDA
Bada produkt urządzenia regulowany przez amerykańską FDA
produkt wyprodukowany i wyeksportowany z USA
Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .