Estudo de segurança e eficácia de KX2-391 para tratamento de câncer de próstata metastático ósseo resistente à castração

Critério de inclusão:

• O paciente deve fornecer consentimento informado assinado antes de realizar qualquer procedimento relacionado ao estudo;
• O paciente deve ter adenocarcinoma de próstata confirmado histologicamente ou citologicamente;
• O paciente deve ter presença de pelo menos uma metástase óssea documentada na cintilografia óssea;
• O paciente deve ter um nível de testosterona castrado <50ng/dl dentro de 4 semanas antes do início do tratamento com KX2-391. Se castrado quimicamente, o paciente também deve concordar em manter a medicação agonista do hormônio liberador do hormônio luteinizante (LHRH) durante o estudo;
• O paciente deve ter documentado a progressão da doença, conforme evidenciado por um ou mais dos 3 critérios a seguir:
• Aumento do PSA, definido como três valores crescentes de PSA ≥ 2 semanas de intervalo com o 3º valor de 2 ng/ml ou superior (podem ser usados ​​valores históricos). O aumento do PSA deve ser visto no 3º valor em relação ao 2º valor E no 2º valor em relação ao 1º valor (ou seja, dois aumentos consecutivos ao longo do tempo devem ser observados). Dado o potencial de flutuações nos valores de PSA, uma queda nos valores crescentes de PSA ao longo do tempo pode ser vista ao determinar a elegibilidade. O tempo de duplicação do PSA pré-terapia também pode ser calculado (se houver 3 ou mais valores separados por 4 ou mais semanas.
• Evidência de progressão nodal ou visceral. A progressão deve ser evidente dentro de 3 meses antes da entrada no estudo.
• A documentação radiográfica da doença é exigida por TC (ou RM, quando a TC não estiver disponível) (usando os critérios RECIST 1.1) dentro de 4 semanas após a entrada no estudo. O paciente deve ter pelo menos 1 lesão mensurável unidimensional ≥ 20 mm por técnicas convencionais (ou seja, convencional TC ou radiografia de tórax) OU ≥ 10 mm por tomografia computadorizada espiral. Somente linfonodos ≥ 20 mm de diâmetro podem ser contados. A TC é preferível à RM. A técnica de medição radiográfica usada na linha de base deve ser usada em série durante toda a duração do estudo.
• Evidência de progressão de metástases ósseas na cintilografia óssea. Aparecimento de ≥ 2 novas lesões desde o exame anterior (escaneamento anterior obtido dentro de 3 meses após a entrada no estudo). Documentação de metástases ósseas por cintilografia óssea (usando os critérios do PCWG2) dentro de 4 semanas após a entrada no estudo.
• O paciente não deve ter metástases cerebrais conhecidas (não é necessária confirmação por TC e/ou RM);
• O paciente ser um homem ≥ 18 anos no momento da inscrição;
• O paciente deve ter uma pontuação de performance status do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2;
• O paciente deve ter expectativa de vida estimada ≥ 6 meses;
• O paciente deve ter função hematopoiética adequada, conforme demonstrado por 1) hemoglobina ≥ 9,0g/dL, 2) contagem de plaquetas ≥ 100.000ul, 3) contagem de leucócitos ≥ x109/L e 4) CAN ≥ 1,5 x109/L;
• O paciente deve ter função hepatobiliar adequada conforme demonstrado por 1) um nível de bilirrubina ≤ 1,5 vezes o limite superior do normal (LSN), a menos que o paciente tenha a síndrome de Gilbert, caso em que ele/ela deve ter um nível de bilirrubina ≤ 2,5 vezes o limite superior de níveis normais e 2) aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 vezes o LSN;
• O paciente deve ter função renal adequada, demonstrada por um nível de creatinina ≤ 1,5 vezes o LSN e um clearance de creatinina (medido ou calculado) ≥ 35 mL/min;
• Pacientes com parceiros em idade fértil devem estar dispostos a se abster de atividade sexual ou praticar contracepção de barreira física durante a participação no estudo e por pelo menos 3 meses após a conclusão do tratamento com KX2-391;
• O paciente deve ser capaz de autoadministrar o KX2-391 e concordar em aderir ao cronograma de visitas do estudo; cronograma de tratamento do estudo e outros requisitos do protocolo.

Critério de exclusão:

• O paciente teve outra malignidade anterior (com exceção do carcinoma basocelular ou espinocelular da pele e carcinoma superficial de células transicionais da bexiga) dentro de 3 anos da entrada no estudo;
• O paciente tem um histórico de doença cardiovascular ou neurológica importante nos 6 meses anteriores à inscrição, incluindo, mas não limitado a, hipertensão não controlada (a critério do investigador) < NYHA Classe III ou IV insuficiência cardíaca congestiva, infarto do miocárdio, confirmado anormalidades significativas da condução cardíaca (incluindo QTc > 0,45 seg) ou arritmias, acidente(s) cerebrovascular(es), ataque(s) isquêmico(s) transitório(s), doença arterial periférica clinicamente significativa (ou seja, claudicação ao caminhar menos de um quarteirão) ou outros eventos trombóticos arteriais importantes (por exemplo, embolia pulmonar) (Observação: pacientes com trombose venosa profunda são elegíveis para inclusão se estiverem em uma dose estável de terapia anticoagulante por pelo menos 4 semanas antes da entrada no estudo;
• O paciente tem neuropatia periférica ≥ grau 2, conforme definido usando os Critérios Comuns de Terminologia para Eventos Adversos (CTCAE);
• O paciente tem diabetes mellitus não controlada na opinião do investigador;
• O paciente apresentou hemoptise ou episódio de sangramento significativo dentro de 6 meses antes da inscrição;
• O paciente teve sangramento gastrointestinal (GI) superior ou inferior nos 6 meses anteriores à inscrição;
• O paciente teve uma perfuração GI nos 12 meses anteriores à inscrição;
• O paciente foi submetido a cirurgia de grande porte do trato GI ou histórico de doença inflamatória intestinal, síndrome de má absorção ou outra condição médica que possa interferir na absorção oral de medicamentos;
• O paciente tem uma ferida ou úlcera grave ou que não cicatriza;
• O paciente tem uma história conhecida de fratura óssea patológica;
• O paciente tem uma história conhecida de hepatite B, C ou infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV);
• O paciente recebeu moduladores CYP450 3A4 moderados ou fortes (indutores ou inibidores) dentro de 2 semanas ou 5 meias-vidas (o que for mais curto) antes do início da dosagem de KX2-391 e durante o estudo;
• O paciente recebeu tratamento prévio com estramustina ou suramina;
• O paciente recebeu tratamento com flutamida, bicalutamida, nilutamida ou cetoconazol dentro de 4 semanas após a entrada no estudo;
• O paciente recebeu quimioterapia prévia para câncer de próstata;
• O paciente recebeu inibidores da 5α-redutase (por exemplo, finasterida, dutasterida) dentro de 4 semanas após a entrada no estudo;
• A paciente recebeu outra terapia hormonal [por exemplo, aminoglutetimida, megestrol, dietilestilbestrol (DES)] dentro de 6 semanas após a entrada no estudo;
• O paciente está recebendo outra terapia endócrina concomitante, exceto 1) esteróides para insuficiência adrenal ou doença autoimune, se estiver em dose estável por > 3 meses, 2) dexametasona intermitente como antiemético (a ser evitado, se possível); e 3) hormônios para doenças não relacionadas a doenças (por exemplo, insulina para diabetes);
• O paciente recebeu cloreto de estrôncio (Sr89) ou samário (Sm153) lexidronam pentassódico terapia dentro de 12 semanas de entrada no estudo;
• O paciente recebeu extensa radioterapia (incluindo esterno, pelve, escápula, vértebras ou crânio) dentro de 4 semanas após a entrada no estudo;
• O paciente recebeu radioterapia extensa > 4 semanas antes da entrada no estudo e não se recuperou dos efeitos colaterais da terapia;
• O paciente recebeu radioterapia paliativa de baixa dose limitada aos membros dentro de 2 semanas após o início do KX2-391;
• O paciente está tomando bisfosfonatos e a dose foi alterada nas 4 semanas anteriores à entrada no estudo (o início de bisfosfonatos durante o estudo não é permitido);
• O paciente está recebendo terapia de anticoagulação de dose completa e a dose foi modificada nas 4 semanas anteriores à entrada no estudo (pacientes em uso de heparina de baixo peso molecular ou aspirina são elegíveis para inclusão no estudo);
• PT ou INR > 1,5 vezes o limite superior da normalidade e o paciente não está em uso de anticoagulantes ou antiplaquetários;
• Espera-se que o paciente inicie quimioterapia ou radioterapia paliativa durante o estudo;
• O paciente está atualmente recebendo ou deve receber tratamento com filgrastim (G-CSF), pegfilgrastim ou sargramostim (GM-CSF) durante o período do estudo (esses medicamentos e terapias só podem ser iniciados quando clinicamente indicados durante o estudo);
• O paciente foi submetido a uma cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas após a entrada no estudo;
• O paciente foi submetido a uma cirurgia de grande porte em > 4 semanas antes da entrada no estudo e não se recuperou totalmente da cirurgia;
• O paciente recebeu outros agentes/terapias em investigação dentro de 28 dias após a entrada no estudo;
• O paciente tem toxicidade persistente ≥ grau 2 relacionada ao tratamento de terapia anticâncer anterior, incluindo outros agentes em investigação;
• O paciente tem qualquer outra condição médica ou doença grave intercorrente que, na opinião do investigador, pode tornar indesejável a participação do paciente no estudo, incluindo, mas não limitado a, falência de órgão-alvo, distúrbio de coagulação, condição hemolítica ( por exemplo. doença falciforme) ou infecção ativa;
• O paciente tem qualquer outra condição que possa interferir significativamente no cumprimento do protocolo, incluindo, mas não limitado a, demência, psicose, comprometimento cognitivo ou outro transtorno psiquiátrico grave;
• O paciente já participou do ensaio clínico de Fase I do KX2-391.