Исследование безопасности и эффективности KX2-391 для лечения костно-метастатического, резистентного к кастрации рака предстательной железы

Критерии включения:

• Пациент должен предоставить подписанное информированное согласие до выполнения любых процедур, связанных с исследованием;
• У больного должна быть гистологически или цитологически подтвержденная аденокарцинома предстательной железы;
• У пациента должно быть наличие по крайней мере одного документированного костного метастаза при сканировании костей;
• У пациента должен быть кастрированный уровень тестостерона <50 нг/дл в течение 4 недель до начала лечения KX2-391. В случае химической кастрации пациент также должен согласиться продолжать прием агонистов лютеинизирующего гормона, высвобождающего гормона (ЛГРГ), на время исследования;
• У пациента должно быть задокументировано прогрессирование заболевания, о чем свидетельствует один или несколько из следующих 3 критериев:
• Повышение уровня ПСА, определяемое как три повышения уровня ПСА с интервалом ≥ 2 недель, при этом третье значение составляет 2 нг/мл или выше (можно использовать исторические значения). Повышение ПСА должно быть видно в 3-м значении относительно 2-го значения И во 2-м значении относительно 1-го значения (т. е. необходимо отметить два последовательных повышения во времени). Учитывая потенциальные колебания значений ПСА, при определении права на участие может быть замечено одно снижение повышения значений ПСА с течением времени. Также можно рассчитать время удвоения ПСА до терапии (если есть 3 или более значений с интервалом в 4 или более недель).
• Признаки узловой или висцеральной прогрессии. Прогресс должен быть очевиден в течение 3 месяцев до включения в исследование.
• Требуется рентгенографическая документация заболевания с помощью КТ (или МРТ, если КТ недоступна) (с использованием критериев RECIST 1.1) в течение 4 недель после включения в исследование. КТ или рентгенограмма грудной клетки) ИЛИ ≥ 10 мм по спиральной КТ. Подсчитывать можно только лимфатические узлы ≥ 20 мм в диаметре. КТ предпочтительнее МРТ. Методика рентгенографических измерений, использованная на исходном уровне, должна применяться последовательно на протяжении всего исследования.
• Доказательства прогрессирования костных метастазов при сканировании костей. Появление ≥ 2 новых поражений после предыдущего сканирования (предыдущее сканирование получено в течение 3 месяцев после включения в исследование). Документирование костных метастазов с помощью сцинтиграфии костей (с использованием критериев PCWG2) в течение 4 недель после включения в исследование.
• У пациента не должно быть известных метастазов в головной мозг (подтверждение с помощью КТ и/или МРТ не требуется);
• Пациент должен быть мужчиной ≥ 18 лет на момент регистрации;
• Пациент должен иметь оценку состояния работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) ≤ 2;
• Ожидаемая продолжительность жизни пациента должна составлять ≥ 6 месяцев;
• У пациента должна быть адекватная гемопоэтическая функция, о чем свидетельствуют 1) гемоглобин ≥ 9,0 г/дл, 2) количество тромбоцитов ≥ 100 000 мкл, 3) количество лейкоцитов ≥ x109/л и 4) ANC ≥ 1,5 x109/л;
• У пациента должна быть адекватная функция гепатобилиарной системы, о чем свидетельствует 1) уровень билирубина ≤ 1,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН), если у пациента нет синдрома Жильбера, и в этом случае он / она должен иметь уровень билирубина ≤ 2,5 раза выше верхней границы нормы нормальные и 2) уровни аспартатаминотрансферазы (АСТ) и аланинаминотрансферазы (АЛТ) ≤ 2,5 раза выше ВГН;
• У пациента должна быть адекватная функция почек, о чем свидетельствует уровень креатинина ≤ 1,5 раза выше ВГН и клиренс креатинина (измеренный или рассчитанный) ≥ 35 мл/мин;
• Пациенты с партнерами детородного возраста должны быть готовы воздерживаться от сексуальной активности или практиковать физическую барьерную контрацепцию во время участия в исследовании и в течение как минимум 3 месяцев после завершения лечения KX2-391;
• Пациент должен быть в состоянии самостоятельно вводить KX2-391 и соглашаться соблюдать график визитов в рамках исследования; изучить график лечения и другие требования протокола.

Критерий исключения:

• У пациента ранее были другие злокачественные новообразования (за исключением базально-клеточного или плоскоклеточного рака кожи и поверхностного переходно-клеточного рака мочевого пузыря) в течение 3 лет до включения в исследование;
• Пациент имеет в анамнезе серьезное сердечно-сосудистое или неврологическое заболевание в течение 6 месяцев до регистрации, включая, помимо прочего, неконтролируемую гипертензию (по усмотрению исследователя) < NYHA класса III или IV, застойную сердечную недостаточность, инфаркт миокарда, подтвержденный значительные нарушения сердечной проводимости (включая QTc > 0,45 с) или аритмии, нарушения мозгового кровообращения, транзиторные ишемические атаки, клинически значимое заболевание периферических артерий (например, хромота при ходьбе менее одного блока) или другие крупные артериальные тромботические явления (например, тромбоэмболия легочной артерии) (Примечание: пациенты с тромбозом глубоких вен имеют право на включение, если они получали стабильную дозу антикоагулянтной терапии в течение как минимум 4 недель до включения в исследование;
• У пациента имеется периферическая невропатия ≥ 2 степени, как определено с использованием общих терминологических критериев нежелательных явлений (CTCAE);
• По мнению следователя, у больного неконтролируемый сахарный диабет;
• У пациента наблюдалось кровохарканье или значительный эпизод кровотечения в течение 6 месяцев до включения в исследование;
• У пациента было кровотечение из верхних или нижних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) в течение 6 месяцев до включения в исследование;
• У пациента была перфорация желудочно-кишечного тракта в течение 12 месяцев до включения в исследование;
• У пациента были обширные хирургические вмешательства на желудочно-кишечном тракте или воспалительное заболевание кишечника, синдром мальабсорбции или другое заболевание, препятствующее всасыванию перорального препарата;
• У больного серьезная или незаживающая рана или язва;
• У пациента в анамнезе известны патологические переломы костей;
• У пациента есть известная история гепатита B, C или инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ);
• Пациент получал умеренные или сильные модуляторы CYP450 3A4 (индукторы или ингибиторы) в течение 2 недель или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что короче) до начала дозирования KX2-391 и во время исследования;
• Пациент ранее получал лечение эстрамустином или сурамином;
• Пациент получал лечение флутамидом, бикалутамидом, нилутамидом или кетоконазолом в течение 4 недель после включения в исследование;
• Пациент ранее получил химиотерапию по поводу рака предстательной железы;
• Пациент получал ингибиторы 5α-редуктазы (например, финастерид, дутастерид) в течение 4 недель после включения в исследование;
• Пациент получал другую гормональную терапию [например, аминоглютетимид, мегестрол, диэтилстильбестрол (DES)] в течение 6 недель после включения в исследование;
• Пациент находится на другой сопутствующей эндокринной терапии, за исключением 1) стероидов при надпочечниковой недостаточности или аутоиммунных заболеваниях, если принимает стабильную дозу в течение > 3 месяцев, 2) дексаметазона с перерывами в качестве противорвотного средства (следует избегать, если это вообще возможно); и 3) гормоны при заболеваниях, не связанных с болезнью (например, инсулин при диабете);
• Пациент получал терапию хлоридом стронция (Sr89) или самарием (Sm153) лексидронамом пентанатрия в течение 12 недель после включения в исследование;
• Пациент получил обширную лучевую терапию (включая грудину, таз, лопатки, позвонки или череп) в течение 4 недель после включения в исследование;
• Пациент получил обширную лучевую терапию > 4 недель до включения в исследование и не оправился от побочных эффектов терапии;
• Пациент получил паллиативную низкодозную лучевую терапию, ограниченную конечностями, в течение 2 недель после начала KX2-391;
• Пациент находится на бисфосфонатах, и доза изменилась за 4 недели до включения в исследование (начало приема бисфосфонатов во время исследования не допускается);
• Пациент получает полную дозу антикоагулянтной терапии, и доза была изменена за 4 недели до включения в исследование (пациенты, принимающие низкомолекулярный гепарин или аспирин, имеют право на участие в исследовании);
• ПВ или МНО более чем в 1,5 раза превышает верхнюю границу нормы, и пациент не получает антикоагулянтную терапию или антитромбоцитарные препараты;
• Ожидается, что пациент начнет химиотерапию или паллиативную лучевую терапию во время исследования;
• Пациент либо в настоящее время получает, либо, как ожидается, будет получать лечение филграстимом (Г-КСФ), пегфилграстимом или сарграмостимом (ГМ-КСФ) в течение периода исследования (эти препараты и методы лечения могут быть начаты только при наличии клинических показаний во время исследования);
• Пациент перенес серьезную операцию в течение 4 недель после включения в исследование;
• Пациент перенес серьезную операцию в течение > 4 недель до включения в исследование и еще не полностью восстановился после операции;
• Пациент получал другие исследуемые агенты/терапию в течение 28 дней после включения в исследование;
• У пациента сохраняется стойкая токсичность ≥ 2 степени, связанная с лечением, в результате предшествующей противораковой терапии, включая другие исследуемые агенты;
• У пациента есть любое другое заболевание или серьезное интеркуррентное заболевание, которое, по мнению исследователя, может сделать участие пациента в исследовании нежелательным, включая, помимо прочего, недостаточность органов-мишеней, нарушение свертывания крови, гемолитическое состояние ( например серповидноклеточная анемия) или активная инфекция;
• У пациента есть какие-либо другие состояния, которые могут существенно повлиять на соблюдение протокола, включая, помимо прочего, слабоумие, психоз, когнитивные нарушения или другое серьезное психическое расстройство;
• Пациент ранее участвовал в клиническом испытании фазы I KX2-391.