Panobinostat e Fluorouracil seguidos por leucovorina de cálcio no tratamento de pacientes com câncer colorretal em estágio IV que não responderam à quimioterapia anterior à base de Fluorouracil

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter câncer colorretal avançado/metastático confirmado histológica ou citologicamente
• Deve ter doença mensurável
• Deve ter recebido terapia anterior (em qualquer ambiente) com 5-FU, CPT-11 e oxaliplatina; (pode ter recebido previamente erbitux e bevacizumab, mas não é obrigatório)
• Deve ter recebido pelo menos um regime de quimioterapia anterior para doença avançada
• O tumor deve estar acessível para biópsia central no início do tratamento e os pacientes têm um alto nível de expressão de TS intratumoral antes do início do tratamento
• Expectativa de vida > 12 semanas
• Status de desempenho ECOG 0-2 (Karnofsky >= 50%)
• Função normal de órgãos e medulas conforme definido abaixo:
• Albumina sérica >= 3g/dL
• AST/SGOT e ALT/SGPT =< 2,5 x limite superior do normal (LSN) ou =< 5,0 x LSN se a elevação das transaminases for devida a metástase hepática
• Bilirrubina sérica =< 1,5 x LSN
• Creatinina sérica =< 1,5 x LSN ou depuração de creatinina em 24 horas >= 50 ml/min
• Potássio sérico >= LIN
• Fósforo sérico >= LLN
• Cálcio total sérico (corrigido para albumina sérica) ou cálcio ionizado sérico >= LLN
• Magnésio sérico >= LIN
• TSH e T4 livre dentro dos limites normais (WNL) (os pacientes podem estar em reposição de hormônio tireoidiano)
• Leucócitos >= 3.000/μL
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1.500/μL
• Plaquetas >= 100.000/μL
• Hemoglobina >= 9 mg/dL
• A elegibilidade de pacientes que recebem quaisquer medicamentos ou substâncias conhecidas por afetar ou com potencial para afetar a atividade ou farmacocinética de LBH589 será determinada após revisão pelo Investigador Principal
• Capacidade de entender e estar disposto a assinar um documento de consentimento informado por escrito
• INR é = < 1,5 vezes o LSN, a menos que receba anticoagulação terapêutica

• É altamente improvável que o paciente conceba, conforme indicado por pelo menos uma resposta "sim" às seguintes perguntas:

  1. o paciente é do sexo masculino e concorda em usar um método contraceptivo adequado durante o estudo e por 30 dias após a última dose da medicação do estudo;
  2. fêmea esterilizada cirurgicamente;
  3. mulher na pós-menopausa >= 45 anos de idade com > 2 anos desde a última menstruação;
  4. mulher na pré-menopausa não esterilizada e concorda em usar 2 métodos contraceptivos de barreira adequados para prevenir a gravidez ou concorda em se abster de atividade heterossexual durante o estudo e por 30 dias após a última dose da medicação do estudo
• A linha de base MUGA deve demonstrar LVEF >= o limite inferior do normal institucional
• Clinicamente eutireóideo; Nota: Os pacientes podem receber suplementos de hormônio tireoidiano para tratar o hipotireoidismo subjacente

Critério de exclusão:

• Pacientes do sexo masculino cujos parceiros sexuais são WOCBP e não usam controle de natalidade eficaz
• Não pode ter recebido nenhum outro agente experimental dentro de 28 dias após a entrada no estudo (quimioterapia, qualquer medicamento experimental ou cirurgia de grande porte < 4 semanas antes de iniciar o medicamento do estudo ou que não se recuperou dos efeitos colaterais de tal terapia).
• Não pode receber outra terapia anticancerígena (citotóxica, biológica, radioativa ou hormonal, exceto para reposição) durante este estudo
• Pacientes com metástases cerebrais conhecidas são excluídos deste ensaio clínico
• História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao LBH589; incluindo butirato de sódio, tricostatina A (TSA), trapoxina (TPX), MS-27-275 e depsipeptídeo
• Doença intercorrente grave e/ou descontrolada, incluindo, mas não se limitando a, infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo
• Grávidas ou lactantes ou pacientes com potencial reprodutivo que não usam dois métodos eficazes de controle de natalidade; mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 7 dias após a primeira administração oral de LBH589
• História de outra malignidade primária dentro de 5 anos, exceto CIS do colo do útero tratado curativamente, ou carcinoma basocelular ou escamoso da pele
• Diarréia não resolvida > CTCAE grau 1
• Infecção aguda que requer antibióticos intravenosos, antivirais ou antifúngicos dentro de 2 semanas antes do início dos medicamentos do estudo
• Positividade conhecida para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou hepatite C
• Triagem de ECG com QTc > 450 ms
• Pacientes com síndrome do QT longo congênito
• História de taquicardia ventricular sustentada
• Qualquer história de fibrilação ventricular ou torsades de pointes
• Bradicardia definida como frequência cardíaca < 50 batimentos por minuto; pacientes com marca-passo e frequência cardíaca >= 50 batimentos por minuto são elegíveis
• Infarto do miocárdio ou angina instável dentro de 6 meses após a entrada no estudo
• Insuficiência cardíaca congestiva (NY Heart Association classe III ou IV)
• Bloqueio de ramo direito e hemibloqueio anterior esquerdo (bloqueio bifascicular)
• Tratamento prévio de câncer com um inibidor de HDAC (por exemplo, vorinostat, Depsipeptide, MS-275, LAQ-824, PXD-101 e ácido valpróico)
• hipertensão descontrolada
• Uso concomitante de medicamentos com risco de causar torsades de pointes
• Qualquer histórico significativo de não adesão a regimes médicos ou incapacidade de conceder um consentimento informado confiável
• Comprometimento da função gastrointestinal (GI) ou doença GI que pode alterar significativamente a absorção do panobinostat oral (por exemplo, doença ulcerativa, náusea descontrolada, vômito, diarreia, síndrome de má absorção, obstrução ou ressecção do estômago e/ou intestino delgado)
• Pacientes que necessitam de ácido valpróico para qualquer condição médica durante o estudo ou dentro de 5 dias antes do primeiro LBH589