Potencialização da Quimioterapia Baseada em Cisplatina por Digoxina em Pacientes com Câncer Avançado de Cabeça e Pescoço Inoperável (DIGHANC)

Introdução:

Pacientes com carcinomas de células escamosas de cabeça e pescoço avançados irressecáveis ​​primários (HNSCC) têm um prognóstico ruim com uma sobrevida média de 22 meses (Hauswald H Radiat Oncol 2011). Eles geralmente são tratados com quimioterapia de indução seguida de radioquimioterapia ou radioquimioterapia concomitante à base de platina. A maioria dos pacientes atinge uma resposta clínica objetiva contrastando com uma alta taxa de recorrência local e metástases distantes no ano seguinte à radioquimioterapia (Argiris A Ann Oncol 2011). A melhoria da eficácia da quimioterapia permanece, portanto, um dos principais objetivos clínicos para este grupo de pacientes. Durante os últimos anos, foi demonstrado que alguns quimioterápicos convencionais (antraciclina, oxaliplatina…) induzem um tipo de morte celular "imunogênica" (CDI) caracterizada pela exposição de calreticulina na superfície da célula tumoral, secreção de ATP e liberação de HMGB1 resultando na ativação da imunidade tumoral (Galluzzi L Nat Rev Drug Discov 2012). O inibidor de Na/K-ATPase, a digoxina, favorece a DCI, quando combinado com a cisplatina, uma droga conhecida por não induzir DCI. Em modelos pré-clínicos, foi observada uma sinergia entre cisplatina e digoxina que levou a uma melhora terapêutica significativa (Menger L Sci Transl Med 2012). Este efeito parece ser mediado pelo sistema imunológico, pois a terapia combinada induziu a infiltração intratumoral de células T produzindo citocinas (Menger L Sci Transl Med 2012).

Hipótese:

Com base em nossos dados pré-clínicos, a hipótese é que a adição de digoxina ao regime convencional de quimioterapia de indução baseada em cisplatina em HNSCC avançado irressecável aumentará a eficácia dessa terapia por meio da indução de imunidade antitumoral.

Objetivos.

Principal: o objetivo primário é avaliar a segurança clínica e biológica da associação de digoxina à quimioterapia à base de cisplatina.

Secundário: Os objetivos secundários são investigar marcadores biológicos de eficácia por meio da análise do recrutamento de células T funcionais em biópsias tumorais após tratamento com a combinação de digoxina e quimioterapia.

Pontos finais:

Primária: toxicidade clínica ou biológica de grau 3 ou 4 (Eventos adversos classificados pelo National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE versão 4.0)

Secundário:

• Eficácia clínica/radiológica monitorada após 3 ciclos de quimioterapia avaliada por Tomografia por Emissão de Pósitrons-Scan (PET-Scan), Ressonância Magnética (MRI), (tomografia computadorizada-Scan) CT-scan
• Sobrevivência Livre de Progressão (PFS) (meses)

• Eficácia biológica monitorada por:

  1. Análise do recrutamento de células T em biópsias de pacientes com HNSCC após terapia. O recrutamento de células T será considerado significativo se as células T aumentarem pelo menos 25% nas biópsias pós-terapêuticas em comparação com as pré-terapêuticas.
  2. Análise de subpopulações de células T (células CD8+T, células T regulatórias (CD4+CD25+Foxp3+ e células T gama-delta) em biópsias tumorais por análise de imunofluorescência para mostrar uma relação potencial maior de células T efetoras/reguladoras após a terapia como anteriormente descrito (Badoual C et al Clin Cancer Res 2006).
  3. Expressão de IFN e IL-17 avaliada por ensaio quantitativo de RT-PCR (Taq Man) para procurar uma produção de Interferon gama (IFNgama) por células CD4+ e CD8+T e a presença de células T produtoras de IL-17 conforme observado em pré-clínico modelos, (Menger L Sci Transl Med 2012).

Metodologia: Estudo piloto, braço único, aberto, fase I/II.

Conduta do estudo:

Os pacientes que atenderem a todos os critérios de inclusão/exclusão receberão 3 ciclos do seguinte regime: 1) digoxina (0,25 mg/dia) por um período de 7 dias (tempo de digitalização) do dia 1 ao dia 7; 2) regime de quimioterapia Protocolo TPF (Taxoter, Platin, 5-FU) do Dia 8 ao D12 (perfusão contínua de fluorouracil por 120h, Cisplatina no Dia 10 e Docetaxel no Dia 11) administrado em combinação com digoxina 0,25 mg/dia a partir do Dia 8 ao dia 9; 3) um período de 15 dias sem tratamento.

A dose de digoxina será ajustada para atingir uma concentração plasmática de 0,6-1,2 ng/ml de acordo com as recomendações atuais em pacientes com insuficiência cardíaca (doses adaptadas à função renal, comorbidades, medicamentos concomitantes, idade e concentração plasmática). O risco relacionado ao tratamento com digoxina será minimizado em nosso estudo, uma vez que a duração da exposição à digoxina será limitada a 9 dias a cada 3 semanas por 3 ciclos (duração total do tratamento 27 dias).

As biópsias serão realizadas antes da primeira administração de digoxina e ao final do 3º ciclo.

Pacientes com eventos adversos inaceitáveis ​​(por exemplo, pacientes com toxicidades de grau 3 ou 4 que não melhoram para < grau 1, apesar da suspensão da droga por 2 semanas) serão retirados do estudo.

Pacientes com taxa de filtração glomerular estimada (estimada pela fórmula MDRD) diminuindo abaixo de 60 ml/min/1,73m2 a qualquer momento após a quimioterapia TPF durante o estudo será retirado do estudo.

Os doentes serão acompanhados conjuntamente por um oncologista e um cardiologista no Centro de Investigação Clínica ou na Oncologia e a segurança e tolerabilidade avaliadas em cada ciclo por:

Exame físico incluindo testes neurológicos e auditivos, peso corporal, estado de desempenho da OMS Estado cardíaco: ecocardiograma na linha de base e ECG diário em repouso durante cada ciclo de quimioterapia (do dia 8 ao dia 12) e no dia 1 de cada ciclo e na inclusão.

Concentração plasmática de digoxina e eletrólitos plasmáticos e creatinina (na inclusão, no dia 1 nos ciclos 2 e 3 e todos os dias durante o regime de quimioterapia TPF de cada ciclo de quimioterapia).

Notificação regular de eventos adversos (EAs) classificados pelo NCI CTC versão 4.0.

Um Comitê de Segurança Independente receberá informações ao final do período de tratamento de cada paciente e caso ocorra um evento adverso grave (EAG). Uma reunião formal será realizada a cada 3 pacientes.

Randomização: nenhuma

Duração da participação para cada paciente: 18 semanas incluindo o protocolo de inclusão

Duração do estudo: 28 meses 1/2