Digoksiinin sisplatiinipohjaisen kemoterapian tehostaminen pitkälle edenneillä pään ja kaulan syöpäpotilailla, joita ei voida leikata (DIGHANC)

Esittely:

Potilailla, joilla on primaarinen ei-leikkauksellinen pitkälle edennyt pään ja kaulan levyepiteelisyöpä (HNSCC), ennuste on huono ja eloonjäämisajan mediaani on 22 kuukautta (Hauswald H Radiat Oncol 2011). Niitä hoidetaan yleensä induktiokemoterapialla, jota seuraa sädekemoterapia tai platinapohjainen samanaikainen sädekemoterapia. Useimmat potilaat saavuttavat objektiivisen kliinisen vasteen, joka eroaa paikallisten uusiutumisen ja etäpesäkkeiden suuresta määrästä sädekemoterapiaa seuraavana vuonna (Argiris A Ann Oncol 2011). Siksi kemoterapian tehon parantaminen on edelleen tärkeä kliininen tavoite tälle potilasryhmälle. Viime vuosina on osoitettu, että jotkin tavanomaiset kemoterapeuttiset aineet (antrasykliini, oksaliplatiini…) aiheuttavat eräänlaista "immunogeenistä" solukuolemaa (ICD), jolle on tunnusomaista kalretikuliinin altistuminen kasvainsolujen pinnalle, ATP:n erittyminen ja solujen vapautuminen. HMGB1, mikä johtaa kasvainimmuniteetin aktivoitumiseen (Galluzzi L Nat Rev Drug Discov 2012). Na/K-ATPaasi-inhibiittori digoksiini suosii ICD:tä yhdistettynä sisplatiiniin, lääkkeeseen, jonka ei tiedetä indusoivan ICD:tä. Prekliinisissä malleissa havaittiin synergiaa sisplatiinin ja digoksiinin välillä, mikä johti merkittävään terapeuttiseen parantumiseen (Menger L Sci Transl Med 2012). Tämä vaikutus näyttää olevan immuunijärjestelmän välittämän, koska yhdistelmähoito indusoi kasvaimensisäistä T-soluinfiltraatiota, joka tuottaa sytokiinejä (Menger L Sci Transl Med 2012).

Hypoteesi:

Prekliinisten tietojemme perusteella hypoteesi on, että digoksiinin lisääminen tavanomaiseen sisplatiinipohjaiseen induktiokemoterapiaan ei-leikkauksessa edenneessä HNSCC:ssä lisää tämän hoidon tehoa kasvaimenvastaisen immuniteetin induktion kautta.

Tavoitteet:

Pääasiallinen: ensisijaisena tavoitteena on arvioida digoksiinin ja sisplatiinipohjaisen kemoterapian yhdistelmän kliinistä ja biologista turvallisuutta.

Toissijainen: Toissijaisena tavoitteena on tutkia biologisia tehokkuuden markkereita analysoimalla toiminnallisten T-solujen kerääntymistä kasvainbiopsioihin digoksiinin ja kemoterapian yhdistelmähoidon jälkeen.

Päätepisteet:

Ensisijainen: asteen 3 tai 4 kliininen tai biologinen toksisuus (haittatapahtumat, jotka on luokiteltu National Cancer Instituten yleisten haitallisten tapahtumien terminologiakriteerien mukaan (NCI CTCAE versio 4.0)

Toissijainen:

• Kliinistä/radiologista tehokkuutta tarkkailtu 3 kemoterapiasyklin jälkeen positroniemissiotomografia-skannauksella (PET-Scan), magneettikuvauksella (MRI), (tietokonetomografia-skannaus) CT-skannauksella arvioituna
• Progression Free Survival (PFS) (kk)

• Biologista tehoa valvovat:

  1. T-solujen rekrytoinnin analyysi HNSCC-potilaiden biopsioista hoidon jälkeen. T-solujen rekrytointia pidetään merkittävänä, jos T-solut lisääntyvät vähintään 25 % hoidon jälkeisissä biopsioissa verrattuna preterapeuttisiin biopsioihin.
  2. T-solujen alapopulaatioiden (CD8+T-solut, säätelevät T-solut (CD4+CD25+Foxp3+ ja gamma-delta-T-solut) analyysi tuumoribiopsioissa immunofluoresenssianalyysillä, jotta voidaan näyttää potentiaalinen suurempi efektori/säätely-T-solujen suhde hoidon jälkeen, kuten aiemmin kuvattu (Badoual C et ai. Clin Cancer Res 2006).
  3. IFN:n ja IL-17:n ilmentyminen arvioituna kvantitatiivisella RT-PCR-määrityksellä (Taq Man) gamma-interferoni (IFNgamma) -tuotannon etsimiseksi CD4+- ja CD8+T-soluissa ja IL-17:ää tuottavien T-solujen läsnäolo, kuten esikliinisissä tutkimuksissa havaittiin. mallit, (Menger L Sci Transl Med 2012).

Metodologia: Pilottitutkimus, yksihaarainen, avoin, vaiheen I/II tutkimus.

Opiskelutapa:

Potilaille, jotka täyttävät kaikki sisällyttämis-/poissulkemiskriteerit, annetaan 3 sykliä seuraavaa hoito-ohjelmaa: 1) digoksiini (0,25 mg/vrk) 7 päivän ajan (digitalisointiaika) päivästä 1 päivään 7; 2) kemoterapia-ohjelma TPF (Taxoter, Platin, 5-FU) -protokolla päivästä 8 päivään 12 (fluorourasiilin jatkuva perfuusio 120 tuntia, sisplatiini päivänä 10 ja dosetakseli päivänä 11) annettuna yhdessä digoksiinin kanssa 0,28 mg/vrk päivästä alkaen päivään 9; 3) 15 päivän hoitovapaa.

Digoksiiniannosta säädetään niin, että plasman pitoisuus on 0,6-1,2 ng/ml nykyisten suositusten mukaisesti sydämen vajaatoimintapotilailla (munuaisten toiminnan, samanaikaisten sairauksien, samanaikaisten lääkkeiden, iän ja plasmapitoisuuden mukaan sovitetut annokset). Digoksiinihoitoon liittyvä riski minimoidaan tutkimuksessamme, koska digoksiinialtistuksen kesto on rajoitettu 9 päivään 3 viikon välein 3 syklin ajan (hoidon kokonaiskesto 27 päivää).

Biopsiat otetaan ennen ensimmäistä digoksiinin antoa ja 3. syklin lopussa.

Potilaat, joilla on ei-hyväksyttäviä haittavaikutuksia (esim. potilaat, joilla on 3. tai 4. asteen toksisuus, joka ei parane < asteeseen 1 huolimatta 2 viikon lääkehoidosta), poistetaan tutkimuksesta.

Potilaat, joiden arvioitu glomerulussuodatusnopeus (arvioitu MDRD-kaavalla) laskee alle 60 ml/min/1,73 m2 milloin tahansa TPF-kemoterapian jälkeen tutkimuksen aikana, tutkimuksesta poistetaan.

Potilaita hoitavat yhdessä onkologi ja kardiologi Kliinisen tutkimuskeskuksen tai Onkologian osastolla ja turvallisuutta ja siedettävyyttä arvioidaan jokaisessa syklissä:

Fyysinen tutkimus, mukaan lukien neurologiset ja kuulotutkimukset, ruumiinpaino, WHO:n suorituskykytila. Sydämen tila: sydämen kaikututkimus lähtötilanteessa ja päivittäinen EKG levossa jokaisen kemoterapiasyklin aikana (8. päivän ja 12. päivän välillä) ja jokaisen syklin ensimmäisenä päivänä ja sisällyttämisen yhteydessä.

Plasman digoksiinipitoisuus ja plasman elektrolyytit ja kreatiniini (inkluusiovaiheessa, päivänä 1 jaksoissa 2 ja 3 ja joka päivä TPF-kemoterapia-ohjelman aikana kunkin kemoterapiasyklin aikana).

Säännöllinen haittatapahtumien (AE) raportointi NCI CTC -version 4.0 mukaan.

Riippumaton turvallisuuskomitea saa tiedot jokaisen potilaan hoitojakson lopussa ja vakavan haittatapahtuman (SAE) esiintymisestä. Virallinen tapaaminen järjestetään joka kolmas potilas.

Satunnaistaminen: ei mitään

Osallistumisaika jokaiselle potilaalle: 18 viikkoa mukaan lukien osallistumisprotokolla

Opiskelun kesto: 28 kuukautta 1/2