Potensering av cisplatinbasert kjemoterapi med digoksin hos avanserte, ikke-operable hode- og nakkekreftpasienter (DIGHANC)

Introduksjon:

Pasienter med primært ikke-opererbart avansert hode- og nakkeplateepitelkarsinom (HNSCC) har dårlig prognose med en median overlevelse på 22 måneder (Hauswald H Radiat Oncol 2011). De behandles vanligvis med induksjonskjemoterapi etterfulgt av radiokjemoterapi eller platinabasert samtidig radiokjemoterapi. De fleste pasienter oppnår en objektiv klinisk respons i kontrast til en høy grad av lokalt residiv og fjernmetastaser i året etter radiokjemoterapi (Argiris A Ann Oncol 2011). Forbedring av effekten av kjemoterapi er derfor fortsatt et stort klinisk mål for denne pasientgruppen. I løpet av de siste årene har det blitt påvist at noen konvensjonelle kjemoterapeutika (antracyklin, oksaliplatin ...) induserer en type "immunogen" celledød (ICD) karakterisert ved eksponering av kalretikulin på tumorcelleoverflaten, sekresjon av ATP og frigjøring av HMGB1 som resulterer i aktivering av tumorimmunitet (Galluzzi L Nat Rev Drug Discov 2012). Na/K-ATPase-hemmeren, digoksin, favoriserer ICD, når den kombineres med cisplatin, et medikament som er kjent for ikke å indusere ICD. I prekliniske modeller ble det observert en synergi mellom cisplatin og digoksin som førte til en betydelig terapeutisk forbedring (Menger L Sci Transl Med 2012). Denne effekten ser ut til å være mediert av immunsystemet da den kombinerte terapien induserte intratumor T-celleinfiltrasjon som produserer cytokiner (Menger L Sci Transl Med 2012).

Hypotese:

Basert på våre prekliniske data, er hypotesen at tilsetning av digoksin til det konvensjonelle cisplatinbaserte induksjonskjemoterapiregimet ved ikke-opererbar avansert HNSCC vil øke effekten av denne behandlingen via induksjon av antitumorimmunitet.

Mål:

Hovedmål: det primære målet er å vurdere den kliniske og biologiske sikkerheten til kombinasjonen av digoksin og cisplatinbasert kjemoterapi.

Sekundært: De sekundære målene er å undersøke biologiske markører for effekt ved å analysere rekruttering av funksjonelle T-celler i tumorbiopsier etter behandling med kombinasjonen av digoksin og kjemoterapi.

Endepunkter:

Primær: grad 3 eller 4 klinisk eller biologisk toksisitet (bivirkninger gradert av National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE versjon 4.0)

Sekundær:

• Klinisk/radiologisk effekt overvåket etter 3 sykluser med kjemoterapi som vurdert ved Positron Emission Tomography-Scan (PET-Scan), Magnetic Resonance Imaging (MRI), (datastyrt tomografi-Scan) CT-skanning
• Progresjonsfri overlevelse (PFS) (måneder)

• Biologisk effekt overvåket av:

  1. Analyse av rekruttering av T-celler i biopsier fra HNSCC-pasienter etter terapi. T-celle-rekruttering vil anses som signifikant dersom T-celler øker med minst 25 % i post-terapeutiske sammenlignet med pre-terapeutiske biopsier.
  2. Analyse av subpopulasjoner av T-celler (CD8+T-celler, regulatoriske T-celler (CD4+CD25+Foxp3+ og gamma-delta T-celler) i tumorbiopsier ved immunfluorescensanalyse for å vise et potensielt høyere forhold mellom effektor/regulatoriske T-celler etter terapi som tidligere beskrevet (Badoual C et al Clin Cancer Res 2006).
  3. Ekspresjon av IFN og IL-17 vurdert ved kvantitativ RT-PCR-analyse (Taq Man) for å se etter en produksjon av Interferon gamma (IFNgamma) av CD4+ og CD8+T-celler og tilstedeværelsen av T-celler som produserer IL-17 som observert i preklinisk modeller, (Menger L Sci Transl Med 2012).

Metodikk: Pilot, enarm, åpen etikett, fase I/II studie.

Studieoppførsel:

Pasienter som oppfyller alle inklusjons-/eksklusjonskriterier, vil få 3 sykluser med følgende kur: 1) digoksin (0,25 mg/dag) i en 7-dagers periode (digitaliseringstid) fra dag 1 til dag 7; 2) kjemoterapiregime TPF (Taxoter, Platin, 5-FU)-protokoll fra dag 8 til D12 (kontinuerlig perfusjon av fluorouracil i 120 timer, Cisplatin på dag 10 og Docetaxel på dag 11) administrert i kombinasjon med digoksin 0,25 mg/dag fra dag 8 til dag 9; 3) en 15-dagers behandlingsfri periode.

Digoksindosen vil bli justert for å oppnå en plasmakonsentrasjon på 0,6-1,2 ng/ml i henhold til gjeldende anbefalinger hos hjertesviktpasienter (doser tilpasset nyrefunksjon, komorbiditeter, samtidige medisiner, alder og plasmakonsentrasjon). Risikoen knyttet til digoksinbehandling vil bli minimert i vår studie siden varigheten av eksponeringen for digoksin vil være begrenset til 9 dager hver 3. uke i 3 sykluser (total behandlingsvarighet 27 dager).

Biopsier vil bli utført før første digoksinadministrasjon og ved slutten av 3. syklus.

Pasienter med uakseptable bivirkninger (f. Pasienter med grad 3 eller 4 toksisitet som ikke forbedrer seg til < grad 1 til tross for medisinhold i 2 uker) vil trekkes fra studien.

Pasienter med estimert glomerulær filtrasjonshastighet (estimert ved MDRD-formelen) som synker under 60 ml/min/1,73m2 når som helst etter TPF-kjemoterapien under studien vil bli trukket tilbake fra studien.

Pasienter vil bli behandlet i fellesskap av en onkolog og en kardiolog ved Clinical Investigation Center eller ved Oncology og sikkerhet og tolerabilitet vurderes ved hver syklus av:

Fysisk undersøkelse inkludert nevrologisk og hørselstesting, kroppsvekt, WHO ytelsesstatus Hjertestatus: ekkokardiogram ved baseline og daglig EKG i hvile under hver syklus med kjemoterapi (fra dag 8 til dag 12) og på dag 1 i hver syklus og ved inkludering.

Plasmadigoksinkonsentrasjon og plasmaelektrolytter og kreatinin (ved inkludering, på dag 1 ved syklus 2 og 3 og hver dag under TPF-kjemoterapiregimet for hver syklus med kjemoterapi).

Regelmessig rapportering av uønskede hendelser (AE) gradert av NCI CTC versjon 4.0.

En uavhengig sikkerhetskomité vil motta informasjon ved slutten av behandlingsperioden for hver pasient, og hvis en alvorlig uønsket hendelse (SAE) oppstår. Et formelt møte vil bli holdt hver 3. pasient.

Randomisering: ingen

Varighet av deltakelse for hver pasient: 18 uker inkludert inklusjonsprotokollen

Studiets lengde: 28 måneder 1/2