절제 불가능한 진행성 두경부암 환자에서 Digoxin에 의한 시스플라틴 기반 화학요법의 강화 (DIGHANC)

소개:

원발성 절제 불가능한 진행성 두경부 편평 세포 암종(HNSCC) 환자는 평균 생존 기간이 22개월로 예후가 좋지 않습니다(Hauswald H Radiat Oncol 2011). 그들은 일반적으로 유도 화학 요법에 이어 방사선 화학 요법 또는 백금 기반 병용 방사선 화학 요법으로 치료합니다. 대부분의 환자는 방사선 화학 요법 다음 해에 국소 재발 및 원격 전이의 높은 비율과 대조되는 객관적인 임상 반응을 달성합니다(Argiris A Ann Oncol 2011). 따라서 화학 요법의 효능 개선은 이 환자 그룹의 주요 임상 목표로 남아 있습니다. 지난 몇 년 동안 일부 기존 화학요법제(안트라사이클린, 옥살리플라틴…)가 종양 세포 표면에 칼레티쿨린 노출, ATP 분비 및 HMGB1은 종양 면역을 활성화합니다(Galluzzi L Nat Rev Drug Discov 2012). Na/K-ATPase 억제제인 ​​디곡신은 ICD를 유발하지 않는 것으로 알려진 약물인 시스플라틴과 결합할 때 ICD를 선호합니다. 전임상 모델에서 시스플라틴과 디곡신 간에 시너지 효과가 관찰되어 상당한 치료 개선을 가져왔습니다(Menger L Sci Transl Med 2012). 이 효과는 병용 요법이 사이토카인을 생성하는 종양 내 T 세포 침윤을 유도함에 따라 면역 체계에 의해 매개되는 것으로 보입니다(Menger L Sci Transl Med 2012).

가설:

우리의 전임상 데이터를 기반으로, 가설은 절제 불가능한 진행성 HNSCC에서 기존의 시스플라틴 기반 유도 화학요법 요법에 디곡신을 추가하면 항종양 면역 유도를 통해 이 요법의 효능을 증가시킬 것이라는 것입니다.

목표:

주요: 일차 목표는 디곡신과 시스플라틴 기반 화학 요법의 조합의 임상 및 생물학적 안전성을 평가하는 것입니다.

2차: 2차 목표는 디곡신과 화학 요법의 조합으로 치료한 후 종양 생검에서 기능적 T 세포의 모집을 분석하여 효능의 생물학적 마커를 조사하는 것입니다.

끝점:

1차: 3등급 또는 4등급 임상 또는 생물학적 독성(National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events(NCI CTCAE 버전 4.0)에 의해 등급이 매겨진 부작용

중고등 학년:

• 양전자 방출 단층 촬영-스캔(PET-스캔), 자기 공명 영상(MRI), (컴퓨터 단층 촬영-스캔) CT-스캔으로 평가한 3주기의 화학 요법 후 모니터링되는 임상/방사선 효능
• 무진행 생존 기간(PFS)(개월)

• 다음에 의해 모니터링되는 생물학적 효능:

  1. 치료 후 HNSCC 환자의 생검에서 T 세포 모집 분석. T 세포 모집은 치료 전 생검과 비교하여 치료 후에서 T 세포가 적어도 25% 증가하는 경우 중요한 것으로 간주됩니다.
  2. 면역형광 분석을 통해 종양 생검에서 T 세포(CD8+T 세포, 조절 T 세포(CD4+CD25+Foxp3+ 및 감마-델타 T 세포)의 하위 집단 분석을 통해 이전과 같이 치료 후 효과기/조절 T 세포의 잠재적인 더 높은 비율을 보여줍니다. (Badoual C et al Clin Cancer Res 2006).
  3. CD4+ 및 CD8+T 세포에 의한 인터페론 감마(IFN감마)의 생산 및 전임상 시험에서 관찰된 바와 같이 IL-17을 생산하는 T 세포의 존재를 찾기 위해 정량적 RT-PCR 분석(Taq Man)에 의해 평가된 IFN 및 IL-17의 발현 모델, (Menger L Sci Transl Med 2012).

방법론: 파일럿, 단일 부문, 오픈 라벨, I/II상 연구.

연구 수행:

모든 포함/제외 기준을 충족하는 환자에게는 다음 요법의 3주기가 제공됩니다: 1) 1일부터 7일까지 7일 기간(디지털화 시간) 동안 디곡신(0.25mg/일); 2) 8일부터 D12까지의 화학요법 TPF(탁소터, 플라틴, 5-FU) 프로토콜(120시간 동안 플루오로우라실, 10일에 시스플라틴 및 11일에 도세탁셀의 연속 관류), 8일부터 디곡신 0.25mg/일과 병용 투여 9일차까지; 3) 치료를 15일간 중단합니다.

디곡신 용량은 0.6-1.2의 혈장 농도를 달성하도록 조정됩니다. 심부전 환자의 현재 권장 사항에 따른 ng/ml(신기능, 동반 질환, 병용 약물, 연령 및 혈장 농도에 맞게 조정된 용량). 디곡신에 대한 노출 기간이 3주기 동안 3주마다 9일로 제한되기 때문에(총 치료 기간 27일) 디곡신 치료와 관련된 위험은 본 연구에서 최소화될 것입니다.

생검은 첫 번째 디곡신 투여 전과 3주기가 끝날 때 수행됩니다.

용납할 수 없는 부작용이 있는 환자(예: 2주간의 약물 보류에도 불구하고 1등급 미만으로 개선되지 않는 3등급 또는 4등급 독성 환자는 연구에서 제외됩니다.

추정 사구체 여과율(MDRD 공식으로 추정)이 60 ml/min/1.73m2 미만으로 감소하는 환자 연구 중 TPF 화학 요법 후 언제든지 연구에서 철회됩니다.

환자는 임상 조사 센터 또는 종양학에서 종양 전문의와 심장 전문의가 공동으로 관리하며 각 주기에서 다음을 통해 안전성과 내약성을 평가합니다.

신경학적 및 청력 검사, 체중, WHO 활동 상태를 포함한 신체 검사 심장 상태: 기준선에서 심초음파도, 화학 요법의 각 주기 동안(8일에서 12일까지) 및 각 주기의 1일 및 포함 시 휴식 시 매일 ECG.

혈장 디곡신 농도 및 혈장 전해질 및 크레아티닌(포함 시, 주기 2 및 3에서 1일째 및 화학요법의 각 주기의 TPF 화학요법 요법 동안 매일).

NCI CTC 버전 4.0에 의해 등급이 매겨진 부작용(AE)의 정기 보고.

독립 안전 위원회는 각 환자의 치료 기간이 끝날 때와 심각한 부작용(SAE)이 발생하는 경우 정보를 받습니다. 3명의 환자마다 공식 회의가 열립니다.

무작위화: 없음

각 환자의 참여 기간: 포함 프로토콜을 포함하여 18주

연구 기간: 28개월 1/2