Panitumumabe Intermitente ou Contínuo Mais FOLFIRI para Câncer Colorretal Metastático de Tipo Selvagem RAS/B-RAF (IMPROVE)

Este será um estudo de fase II randomizado multicêntrico aberto. A população do estudo incluirá pacientes colorretais metastáticos (mCRC) de tipo selvagem RAS não tratados com doença irressecável. Um total de 136 pacientes serão inscritos.

Todos os pacientes receberão um tratamento de indução com panitumumabe como infusão intravenosa de 1 hora na dosagem de 6 mg/kg, administrada a cada duas semanas, mais quimioterapia FOLFIRI como diretrizes padrão.

Antes do início de FOLFIRI mais panitumumabe, no momento da inscrição, os pacientes serão imediatamente randomizados eletronicamente 1:1 para um dos dois braços. O tratamento de indução com FOLFIRI mais panitumumabe continuará até a progressão da doença, toxicidade inaceitável ou retirada do consentimento informado, ou por até 8 ciclos. No final do tratamento de indução, na presença de resposta completa ou parcial, ou doença estável, os pacientes que não progredirem serão alocados em um dos dois braços pré-atribuídos:

A) CONTÍNUO: FOLFIRI mais panitumumabe até doença progressiva, toxicidade inaceitável ou retirada do consentimento informado. Panitumumabe será administrado como uma infusão intravenosa de 6 mg/kg durante 60 minutos (dia 1) a cada 2 semanas. A dose de Panitumumabe deve ser administrada antes da quimioterapia. Irinotecano será administrado como uma infusão intravenosa de 180 mg/m2 durante 60 minutos (dia 1) a cada 2 semanas. O ácido folínico será administrado como uma infusão intravenosa de 200 mg/m2 durante 120 minutos antes da infusão de 5-fluorouracil (dia 1) a cada 2 semanas. O 5-fluorouracil será administrado como uma injeção intravenosa de 400 mg/m2 em bolus (dia 1), seguida por infusão contínua de 2.400 mg/m246 horas (dia 1), a cada 2 semanas. A duração do ciclo será de 2 semanas +/- 3 dias.

B) INTERMITENTE: intervalo sem tratamento até doença progressiva; seguido por até 8 ciclos de FOLFIRI mais panitumumabe; na presença de resposta completa ou parcial, ou doença estável, os pacientes que não progredirem serão submetidos novamente ao intervalo livre de tratamento até a DP, quando reiniciarão o tratamento. O ciclo de tratamento continuará até qualquer doença progressiva no tratamento. Panitumumab será administrado na mesma dose e infusão com FOLFIRI.

Todas as lesões mensuráveis ​​e não mensuráveis ​​devem ser documentadas na triagem (dentro de 21 dias antes da randomização) e reavaliadas em cada avaliação subsequente do tumor (a cada 8 semanas enquanto o paciente estiver em estudo). Avaliação tumoral por tomografia computadorizada de tórax, abdome e pelve; CEA, CA 19.9; e quaisquer outros testes que tenham resultado positivo durante o estadiamento inicial, serão realizados na semana 8 e a cada 8 semanas, até a progressão da doença, de acordo com os critérios RECIST V 1.1.

As toxicidades serão avaliadas durante o tratamento do estudo e classificadas de acordo com os Critérios Comuns de Toxicidade NCI.

O National Cancer Institute Common Toxicity Criteria for Adverse Events (NCI CTC-AE) Versão 4.03 será usado para avaliar a segurança clínica do tratamento neste estudo. Os pacientes serão avaliados quanto a EAs em cada visita clínica e conforme necessário ao longo do estudo.

A qualidade de vida é avaliada pelo questionário EORTC QLQ-C30, v. 3.0, que é preenchido pelos pacientes no início do estudo, na semana 16 e a cada 8 semanas a partir de então.

Estudo auxiliar de biomarcadores Serão realizados estudos biológicos correlativos para avaliação dos biomarcadores indicados acima nas amostras biológicas disponíveis (tecido embebido em parafina, tecido congelado, sangue, soro, etc.). Os biomarcadores serão avaliados em tecidos tumorais de arquivo ou em biópsias recém-obtidas no início do estudo e durante o tratamento, quando disponíveis. Amostras de sangue serão coletadas no início, na semana 8, 16 e posteriormente a cada 8 semanas concomitantemente com a avaliação do tumor.

O tamanho da amostra é calculado com base na sobrevida livre de progressão mediana no tratamento com Panitumumabe intermitente versus contínuo mais FOLFIRI, levando em consideração uma PFS mediana de 11 meses observada no estudo CRYSTAL.

O estudo foi concebido como um ensaio de fase II com atribuição aleatória a um braço de calibração (contínuo) e ao braço experimental (intermitente). O tamanho da amostra para braço intermitente é calculado de acordo com o teste binomial. O braço de calibração tem o mesmo tamanho de amostra, seu papel é fornecer uma estimativa paralela da PFS mediana para garantir que a amostra seja representativa e os resultados sejam consistentes. tamanho é aumentado de 130 para 136 pacientes.

A randomização será realizada com um procedimento de minimização que levará em conta o centro; ECOG (PS 0-1 vs 2); local primário do tumor (Direito versus Esquerdo); tratamento adjuvante (sim vs não); locais metastáticos (1 vs>1).