Quimioterapia combinada no tratamento de crianças com linfoma anaplásico de grandes células (ALCL 99) (ALCL 99)

OBJETIVOS:

• Comparar a sobrevida livre de eventos em crianças com linfoma anaplásico de grandes células tratadas com vários regimes de quimioterapia de indução e manutenção com ou sem vinblastina.
• Comparar o impacto de diferentes doses e esquemas de metotrexato do protocolo Berlin-Frankfurt-Munster-K2 em termos de sobrevida global, taxa de remissão completa, taxa de recaída do SNC e taxas de morte não relacionadas ao linfoma e taxas de morte precoce nesses pacientes.

ESBOÇO: Este é um estudo randomizado, multicêntrico. Os pacientes são estratificados de acordo com o país, vinblastina (VBL) (sim vs não) e fatores prognósticos (doença de risco padrão (SR) vs de alto risco (HR)).

Começando imediatamente após a confirmação do diagnóstico, os pacientes recebem terapia pré-fase compreendendo dexametasona (DM) IV ou por via oral diariamente nos dias 1 e 2 e a cada 12 horas nos dias 3-5; ciclofosfamida (CTX) IV durante 1 hora nos dias 1 e 2; e metotrexato (MTX) por via intratecal (IT), doxorrubicina (DOX) IV e hidrocortisona (HC) IT no dia 1.

Os pacientes são então atribuídos a um dos dois grupos de tratamento com base no prognóstico:

• Grupo 1 (doença SR): Os pacientes são randomizados para o braço I ou III:

  • Braço I: Os pacientes recebem tratamento no braço I conforme definido abaixo no dia 1 e, em seguida, os seguintes ciclos conforme definido abaixo na seguinte ordem começando no dia 6: A1, B1, A2, B2, A3 e B3.
  • Braço III: Os pacientes recebem tratamento no braço III conforme definido abaixo no dia 1 e, em seguida, os seguintes cursos conforme definido abaixo na seguinte ordem começando no dia 6: regime AM1, BM1, AM2, BM2, AM3 e BM3.

• Grupo 2 (doença HR):

  • Primeira randomização: Os pacientes são randomizados para o braço I ou III:

    • Braço I: Os pacientes recebem tratamento no braço I conforme definido abaixo no dia 1 e, em seguida, curso A1 conforme definido abaixo no dia 6.
    • Braço III: Os pacientes recebem tratamento no braço III conforme definido abaixo no dia 1 e, em seguida, curso AM1 conforme definido abaixo no dia 6.

  • Segunda randomização: Os pacientes sem progressão da doença após a conclusão da terapia acima são randomizados para o braço I, II, III ou IV.

    • Braço I: Os pacientes recebem tratamento no braço I conforme definido abaixo no dia 1 e, em seguida, os seguintes cursos conforme definido abaixo na seguinte ordem após a recuperação das contagens sanguíneas: B1, A2, B2, A3 e B3.
    • Braço II: Os pacientes recebem tratamento no braço II conforme definido abaixo no dia 1 e, em seguida, os seguintes cursos conforme definido abaixo na seguinte ordem após a recuperação das contagens sanguíneas: BV1, AV2, BV2, AV3 e BV3.
    • Braço III: Os pacientes recebem tratamento no braço III conforme definido abaixo no dia 1 e, em seguida, os seguintes cursos conforme definido abaixo na seguinte ordem após a recuperação das contagens sanguíneas: BM1, AM2, BM2, AM3 e BM3.
    • Braço IV: Os pacientes recebem tratamento no braço IV conforme definido abaixo no dia 1 e, em seguida, os seguintes cursos conforme definido abaixo na seguinte ordem após a recuperação das contagens sanguíneas: BMV1, AMV2, BMV2, AMV3 e BMV3.

Os pacientes são acompanhados a cada 2 meses por 1 ano, a cada 4 meses por 2 anos, a cada 6 meses por 2 anos e depois anualmente.

DEFINIÇÕES:

• Os braços I-IV são definidos abaixo:

  • Braço I: Os pacientes recebem doses mais baixas de MTX IV durante 24 horas e MTX IT.
  • Braço II: Os pacientes recebem doses mais baixas de MTX IV durante 24 horas e MTX IT. Os pacientes com doença HR também recebem VBL IV semanalmente por 1 ano, começando 3 semanas após o início do curso BV3.
  • Braço III: Os pacientes recebem doses mais altas de MTX IV durante 3 horas sem terapia intratecal.
  • Braço IV: Os pacientes recebem tratamento como no braço III. Os pacientes com doença HR também recebem VBL IV semanalmente por 1 ano, começando 3 semanas após o início do curso BMV3.

• Os regimes A, B, AV, BV, AM, BM, AMV e BMV são definidos abaixo:

  • Regime A (cursos A1, A2 e A3): Os pacientes recebem DM IV ou por via oral a cada 12 horas nos dias 1-5; MTX IV durante 24 horas no dia 1; MTX IT, DOX IV e HC IT (começando 2-4 horas após o início da infusão de MTX) no dia 1; resgate de leucovorina cálcica (CF) IV em 42, 48 e 54 horas após o início da infusão de MTX; ifosfamida (IFF) IV durante 1 hora nos dias 1-5 (antes do início da infusão de MTX); citarabina (ARA-C) IV durante 1 hora a cada 12 horas e etoposido (VP-16) IV durante 2 horas uma vez (começando após a conclusão da infusão de ARA-C) nos dias 4 e 5. Cada curso dura 3 semanas.
  • Regime B (cursos B1, B2 e B3): os pacientes recebem DM, MTX, terapia intratecal e resgate de FC como no regime A. Os pacientes também recebem CTX IV durante 1 hora nos dias 1-5 e DOX IV durante 1 hora nos dias 4 e 5. Cada curso dura 3 semanas.
  • Regime AV (cursos AV1, AV2 e AV3): Os pacientes recebem tratamento como no regime A e VBL IV no dia 1. Cada curso dura 3 semanas.
  • Regime BV (cursos BV1, BV2 e BV3): Os pacientes recebem tratamento como no regime B e VBL IV como no regime AV. Cada curso dura 3 semanas.
  • Regime AM (cursos AM1, AM2 e AM3): os pacientes recebem DM IV ou por via oral a cada 12 horas nos dias 1-5; MTX IV durante 3 horas no dia 1; e CF IV resgate a cada 6 horas para um total de 12 doses começando 24 horas após o início da infusão de MTX. Os pacientes também recebem IFF, ARA-C e VP-16 como no regime A. Cada curso dura 3 semanas.
  • Regime BM (cursos BM1, BM2 e BM3): Os pacientes recebem CTX e DOX como no regime B. Os pacientes também recebem resgate de DM, MTX e CF como no regime AM. Cada curso dura 3 semanas.
  • Regime AMV (cursos AMV1, AMV2 e AMV3): Os pacientes recebem tratamento como no regime AM e VBL como no regime AV. Cada curso dura 3 semanas.
  • Regime BMV (cursos BMV1, BMV2 e BMV3): Os pacientes recebem tratamento como no regime BM e VBL como no regime AV. Cada curso dura 3 semanas.

ACRESCIMENTO PROJETADO: Um total de 400 pacientes será acumulado para este estudo dentro de 5,4-6,7 anos.