Resistência à insulina na doença hepática gordurosa não alcoólica
Visão geral do estudo
Status
Condições
Descrição detalhada
DHGNA e esteato-hepatite não alcoólica (NASH) são distúrbios hepáticos comuns fortemente associados à obesidade, diabetes tipo 2 e dislipidemia. Acredita-se que a fisiopatologia subjacente da infiltração gordurosa do fígado esteja relacionada à resistência à insulina, que é um achado quase universal em pacientes com DHGNA. Também é possível que a infiltração de gordura e a inflamação no fígado possam prejudicar a sensibilidade à insulina, seja localmente no fígado ou perifericamente por meio das ações de citocinas inflamatórias. Nossa hipótese é que a resistência à insulina é um fator causal importante que leva à deposição de gordura no fígado e NAFLD e, portanto, as intervenções destinadas a melhorar a sensibilidade à insulina resultarão em uma redução da inflamação hepática e da esteatose.
Objetivo Específico 1: Determinar em um estudo transversal se NAFLD está associada com alteração da sensibilidade periférica e hepática à insulina e estudar suas relações com esteatose hepática, dislipidemia, citocinas inflamatórias, metabolismo da glicose, função celular e distribuição de gordura corporal. Objetivo Específico 2: Determinar em um estudo de tratamento duplo-cego controlado por placebo de 6 meses se o tratamento com rosiglitazona, um sensibilizador de insulina, ou fenofibrato, um agente redutor de triglicerídeos, melhorará a sensibilidade à insulina hepática e periférica e, assim, melhorará a esteatose hepática e inflamação em indivíduos com DHGNA.
Os resultados do estudo proposto terão implicações importantes para nossa compreensão dos mecanismos subjacentes à resistência à insulina e anormalidades no metabolismo de lipídios e glicose em indivíduos com NAFLD e para o desenho de estudos futuros voltados para a prevenção e tratamento desta condição.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Não aplicável
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Washington
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Seattle, Washington, Estados Unidos, 98108
- VA Puget Sound Health Care System, Seattle
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
Idade 18-80 anos Controles:
- De outra forma saudáveis Sujeitos de caso: DHGNA em biópsia hepática nos últimos 3 anos ou DHGNA presumida com ALT elevada inexplicada e fígado gorduroso por TC ou ultrassom
- Capaz de cumprir com a ingestão de 3 comprimidos por dia durante 6 meses e visitas de segurança de acompanhamento
Critério de exclusão:
Controles:
- história ou evidência de esteatose hepática
Casos:
- Cirrose em biópsia hepática ou por exame clínico ou escore de fibrose
- Outras causas de disfunção hepática além da NASH
Uso de medicamentos associados à esteatose hepática:
- glicocorticóides
- estrogênios
- tamoxifeno
- amiodarona
- accutane
- sertralina
Uso de medicamentos que causam resistência à insulina:
- niacina
- glicocorticóides
- drogas anti-HIV ou antipsicóticos atípicos
- Uso de medicamentos hipolipemiantes, exceto estatina em dose estável
Uso de medicamentos anti-NASH, como:
- ácido ursodesoxicólico
- betaína cardo de leite
- Uso de coumadina
- Uso de nitratos
Consumo significativo de álcool:
- Média >20 gramas/dia
Em indivíduos com diabetes
- a HbA1c >7,5% ou uso de insulina
- metformina
- rosiglitazona ou pioglitazona
Transaminases hepáticas:
- Casos: ALT > 5x limite superior do normal
- Controles: ALT ou AST acima da faixa normal
- Saturação de ferro > 50%
- Creatinina >1,5 mg/dl para homens e >1,4 mg/dl para mulheres
- Hematócrito <33%
- Gravidez ou lactação
- Perda de peso significativa nos últimos 6 meses para controles, ou desde a biópsia hepática para indivíduos do caso, história de doença arterial coronariana significativa ou insuficiência cardíaca congestiva
- Retinopatia
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: CIÊNCIA BÁSICA
- Alocação: RANDOMIZADO
- Modelo Intervencional: PARALELO
- Mascaramento: TRIPLO
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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PLACEBO_COMPARATOR: Braço placebo
placebo correspondente para rosiglitazona, 1 via oral e placebo para fenofibrato 1 via oral qd
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comprimidos de placebo que se parecem com rosiglitazona
placebo combinado para se parecer com comprimidos de fenofibrato
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EXPERIMENTAL: Rosiglitazona Braço
rosiglitazona 4 mg VO bid e fenofibrato placebo 1 VO qd
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placebo combinado para se parecer com comprimidos de fenofibrato
Agonista PPAR-gama, sensibilizador de insulina
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EXPERIMENTAL: Braço de fenofibrato
fenofibrato micronizado 200 mg 1 po qd e rosiglitazona placebo 1 vo bid
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comprimidos de placebo que se parecem com rosiglitazona
Agonista do PPAR-alfa, reduz os triglicerídeos
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Relação fígado/baço aos 6 meses
Prazo: 6 meses
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A gordura hepática foi estimada por tomografia computadorizada sem contraste medindo a razão de densidade entre o fígado e o baço por unidades Hounsfield (razão fígado/baço), que foi previamente correlacionada com a quantificação da gordura hepática por espectroscopia de ressonância magnética. Dez medições separadas igualmente distribuídas ao longo do fígado e baço foram obtidos e as unidades de Hounsfield foram calculadas.
Em indivíduos com mais de um corte no fígado e no baço, foi calculada a média dos valores para todos os cortes.
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6 meses
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Alteração nos níveis de alanina aminotransferase (ALT) desde o início até 6 meses
Prazo: 6 meses
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6 meses
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Alteração na taxa de baço do fígado por tomografia computadorizada desde a linha de base até 6 meses como uma medida de gordura no fígado
Prazo: 6 meses
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6 meses
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Alteração na sensibilidade periférica à insulina desde o início até 6 meses
Prazo: 6 meses
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Um procedimento de grampo hiperinsulinêmico-euglicêmico marcado com isótopo estável em duas etapas foi realizado com uma infusão de insulina de baixa dose (20 mU/m2/min) por 3 horas, seguida por uma infusão de insulina de alta dose iniciada (160 mU/m2/min x 5 minutos então 80 mU/m2/min) por duas horas.
D20 foi infundido e ajustado para manter a glicemia em 90 mg/dl.
Amostras de glicose, insulina e glicose 6,6 2d foram coletadas a cada 15 minutos durante a meia hora final dos períodos de insulina basal, de baixa dose e de alta dose.
A sensibilidade à insulina de corpo inteiro foi calculada como a taxa de eliminação de glicose (Rd)/massa corporal magra durante a infusão de alta dose de insulina.
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6 meses
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Alterações na área de gordura intra-abdominal desde a linha de base até 6 meses
Prazo: 6 meses
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Imagens de tomografia computadorizada sem contraste foram obtidas em um scanner General Electric Discovery HD750 CT.
As áreas intra-abdominais (IAF) foram medidas no topo da crista ilíaca e quantificadas usando o programa Tomovision (SliceOMatic V4.3) por um técnico treinado.
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6 meses
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Alteração na sensibilidade hepática à insulina desde o início até 6 meses
Prazo: 6 meses
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A sensibilidade hepática à insulina foi determinada como a supressão percentual da produção endógena de glicose (EGP) no final do clamp de insulina de baixa dose.
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6 meses
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Kristina Marie Utzschneider, MD, VA Puget Sound Health Care System, Seattle
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Utzschneider KM, Largajolli A, Bertoldo A, Marcovina S, Nelson JE, Yeh MM, Kowdley KV, Kahn SE. Serum ferritin is associated with non-alcoholic fatty liver disease and decreased Beta-cell function in non-diabetic men and women. J Diabetes Complications. 2014 Mar-Apr;28(2):177-84. doi: 10.1016/j.jdiacomp.2013.11.007. Epub 2013 Nov 26.
- Kratz M, Marcovina S, Nelson JE, Yeh MM, Kowdley KV, Callahan HS, Song X, Di C, Utzschneider KM. Dairy fat intake is associated with glucose tolerance, hepatic and systemic insulin sensitivity, and liver fat but not beta-cell function in humans. Am J Clin Nutr. 2014 Jun;99(6):1385-96. doi: 10.3945/ajcn.113.075457. Epub 2014 Apr 16.
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo
Conclusão Primária (REAL)
Conclusão do estudo (REAL)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (ESTIMATIVA)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (ESTIMATIVA)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Doenças do aparelho digestivo
- Distúrbios do Metabolismo da Glicose
- Doenças Metabólicas
- Hiperinsulinismo
- Doenças do Fígado
- Fígado gordo
- Resistência a insulina
- Doença hepática gordurosa não alcoólica
- Hipoglicemiantes
- Efeitos Fisiológicos das Drogas
- Mecanismos Moleculares de Ação Farmacológica
- Antimetabólitos
- Agentes Hipolipidêmicos
- Agentes Reguladores Lipídicos
- Rosiglitazona
- Fenofibrato
Outros números de identificação do estudo
- CDA-2-044-08S
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