RO4929097 no tratamento de pacientes com câncer colorretal metastático

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter câncer colorretal confirmado histologicamente ou citologicamente (NOS 10010029) com evidência de estágio 4 da doença (metástases à distância)
• Os pacientes devem ter doença mensurável, definida como pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão (maior diâmetro a ser registrado para lesões não nodais e eixo curto para lesões nodais) como >= 20 mm com técnicas convencionais ou como >= 10 mm com tomografia computadorizada espiral
• Os pacientes devem ter recebido pelo menos duas linhas anteriores de tratamento no cenário metastático; os pacientes devem ter recebido 5-Fluorouracil (5-FU) ou capecitabina, oxaliplatina e irinotecano, seja no cenário adjuvante ou metastático; pelo menos 4 semanas devem ter se passado desde a quimioterapia ou radioterapia anterior (6 semanas se o último regime incluiu mitomicina C)
• Esperança de vida superior a 3 meses
• Status de desempenho ECOG = <2 (Karnofsky >= 60%)
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1.000/mcL
• Plaquetas >= 100.000/mcL
• Hemoglobina >= 9 g/dL
• Bilirrubina total =< 1,5 x limite superior institucional do normal
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) =< 2,5 x limite superior institucional do normal (ou =< 5 x limite superior institucional do normal em pacientes com metástases hepáticas)
• Creatinina = < 1,5 x limite superior institucional do normal
• Os efeitos do RO4929097 no feto humano em desenvolvimento na dose terapêutica recomendada são desconhecidos; Os inibidores da via de sinal Notch são conhecidos por causar interrupção da via de sinalização embrionária e podem levar a defeitos congênitos graves ou com risco de vida, incluindo deformidades cerebrais, malformação facial, problemas cardíacos ou órgãos anormais; portanto, mulheres com potencial para engravidar e homens devem usar duas formas de contracepção (ou seja, contracepção de barreira e outro método de contracepção) pelo menos 4 semanas antes da entrada no estudo, durante a participação no estudo e por pelo menos 3 meses após tratamento; se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo e por 3 meses após a participação no estudo, a paciente deve informar o médico assistente imediatamente

• As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo (com sensibilidade de pelo menos 25 mIU/mL) dentro de 10-14 dias e dentro de 24 horas antes da primeira dose de RO4929097 (soro ou urina); um teste de gravidez (soro) será administrado a cada 4 semanas se seus ciclos menstruais forem regulares ou a cada 2 semanas se seus ciclos forem irregulares durante o estudo; antes de dispensar RO4929097, o investigador deve confirmar e documentar o uso de dois métodos contraceptivos pelo paciente, datas de teste de gravidez negativo e confirmar a compreensão do paciente sobre o potencial de RO4929097 de causar defeitos congênitos graves ou com risco de vida; pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar são definidas da seguinte forma:

  • Pacientes com menstruação regular
  • Pacientes, após a menarca com amenorréia, ciclos irregulares ou usando um método contraceptivo que impeça o sangramento de privação
  • Mulheres que fizeram laqueadura

• Pacientes do sexo feminino podem ser consideradas como NÃO tendo potencial para engravidar pelos seguintes motivos:

  • A paciente foi submetida a histerectomia abdominal total com salpingo-ooforectomia bilateral ou ooforectomia bilateral
  • O paciente é medicamente confirmado como estando na menopausa (sem período menstrual) por 24 meses consecutivos
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito

Critério de exclusão:

• Pacientes que fizeram quimioterapia ou radioterapia dentro de 4 semanas (6 semanas para mitomicina C) antes de entrar no estudo ou aqueles que não se recuperaram de eventos adversos devido a agentes administrados mais de 4 semanas antes
• Os pacientes podem não estar recebendo nenhum outro agente experimental
• Pacientes com metástases cerebrais ou leptomeníngeas conhecidas devem ser excluídos deste ensaio clínico devido ao seu mau prognóstico e porque muitas vezes desenvolvem disfunção neurológica progressiva que confundiria a avaliação de eventos neurológicos e outros eventos adversos
• Os pacientes que recebem quaisquer medicamentos ou substâncias que sejam inibidores ou indutores do CYP3A4 não são elegíveis
• Pacientes com síndrome de má absorção ou outra condição que interfira na absorção intestinal; os pacientes devem ser capazes de engolir comprimidos
• História conhecida de cirrose ou disfunção hepática clinicamente significativa
• Hipocalcemia, hipomagnesemia ou hipofosfatemia clinicamente significativas, apesar da suplementação eletrolítica
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou contínua, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca que não seja crônica, fibrilação atrial estável ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo
• As mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque o RO4929097 é um agente inibidor da via Notch com potencial para defeitos congênitos graves ou com risco de vida ou efeitos abortivos; como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com RO4929097, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com RO4929097; esses riscos potenciais também podem se aplicar a outros agentes usados ​​neste estudo
• Pacientes HIV positivos em terapia antirretroviral combinada são inelegíveis devido ao potencial de interações farmacocinéticas com RO4929097; além disso, esses pacientes apresentam maior risco de infecções letais quando tratados com terapia supressora da medula; estudos apropriados serão realizados em pacientes recebendo terapia antirretroviral combinada quando indicado
• Cardiovascular: QTcF basal > 450 ms (homem) ou QTcF > 470 ms (mulher)
• Os pacientes que não se recuperaram de toxicidades < CTCAE grau 2 relacionadas à terapia anterior não são elegíveis para participar deste estudo