RO4929097 bij de behandeling van patiënten met gemetastaseerde colorectale kanker

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten histologisch of cytologisch bevestigde colorectale kanker (NOS 10010029) hebben met bewijs van ziekte stadium 4 (metastasen op afstand)
• Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben, gedefinieerd als ten minste één laesie die nauwkeurig kan worden gemeten in ten minste één dimensie (langste diameter die moet worden geregistreerd voor niet-nodale laesies en korte as voor nodale laesies) als >= 20 mm met conventionele technieken of als >= 10 mm met spiraal CT-scan
• Patiënten moeten ten minste twee eerdere behandelingslijnen hebben gekregen in de gemetastaseerde setting; patiënten moeten 5-fluorouracil (5-FU) of capecitabine, oxaliplatine en irinotecan hebben gekregen, hetzij in adjuvante of metastatische setting; er moeten ten minste 4 weken zijn verstreken sinds eerdere chemotherapie of bestralingstherapie (6 weken als het laatste regime mitomycine C omvatte)
• Levensverwachting van meer dan 3 maanden
• ECOG prestatiestatus =<2 (Karnofsky >= 60%)
• Absoluut aantal neutrofielen >= 1.000/mcl
• Bloedplaatjes >= 100.000/mL
• Hemoglobine >= 9 g/dL
• Totaal bilirubine =< 1,5 x institutionele bovengrens van normaal
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) =< 2,5 x institutionele bovengrens van normaal (of =< 5 x institutionele bovengrens van normaal bij patiënten met levermetastasen)
• Creatinine =< 1,5 x institutionele bovengrens van normaal
• De effecten van RO4929097 op de zich ontwikkelende menselijke foetus bij de aanbevolen therapeutische dosis zijn niet bekend; Het is bekend dat remmers van de Notch-signaalroute een onderbreking van de embryonale signaalroute veroorzaken en kunnen leiden tot ernstige of levensbedreigende geboorteafwijkingen, waaronder misvormingen van de hersenen, misvormingen van het gezicht, hartproblemen of abnormale organen; daarom moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen twee vormen van anticonceptie gebruiken (d.w.z. barrière-anticonceptie en één andere anticonceptiemethode) ten minste 4 weken voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, voor de duur van deelname aan het onderzoek en gedurende ten minste 3 maanden na deelname aan het onderzoek. behandeling; als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan deze studie deelneemt en gedurende 3 maanden na deelname aan de studie, dient de patiënt de behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen

• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten binnen 10-14 dagen en binnen 24 uur voorafgaand aan de eerste dosis RO4929097 (serum of urine) een negatieve serumzwangerschapstest ondergaan (met een gevoeligheid van ten minste 25 mIU/ml); een zwangerschapstest (serum) zal elke 4 weken worden toegediend als hun menstruatiecyclus regelmatig is of elke 2 weken als hun cycli tijdens de studie onregelmatig zijn; voordat RO4929097 wordt verstrekt, moet de onderzoeker bevestigen en documenteren dat de patiënt twee anticonceptiemethoden heeft gebruikt, de datums waarop de zwangerschapstest negatief was, en bevestigen dat de patiënt begrijpt dat RO4929097 mogelijk ernstige of levensbedreigende geboorteafwijkingen kan veroorzaken; vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd worden als volgt gedefinieerd:

  • Patiënten met regelmatige menstruatie
  • Patiënten na de menarche met amenorroe, onregelmatige cycli of een anticonceptiemethode gebruiken die onttrekkingsbloeding voorkomt
  • Vrouwen die tubaligatie hebben gehad

• Vrouwelijke patiënten kunnen om de volgende redenen worden beschouwd als NIET in de vruchtbare leeftijd:

  • De patiënt heeft een totale abdominale hysterectomie ondergaan met bilaterale salpingo-ovariëctomie of bilaterale ovariëctomie
  • Er is medisch bevestigd dat de patiënt gedurende 24 opeenvolgende maanden in de menopauze is (geen menstruatie).
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die chemotherapie of radiotherapie hebben gehad binnen 4 weken (6 weken voor mitomycine C) voorafgaand aan deelname aan de studie of patiënten die niet zijn hersteld van bijwerkingen als gevolg van middelen die meer dan 4 weken eerder zijn toegediend
• Het is mogelijk dat patiënten geen andere onderzoeksagentia krijgen
• Patiënten met bekende hersen- of leptomeningeale metastasen moeten worden uitgesloten van deze klinische studie vanwege hun slechte prognose en omdat ze vaak progressieve neurologische disfunctie ontwikkelen die de evaluatie van neurologische en andere bijwerkingen zou verstoren.
• Patiënten die medicijnen of stoffen krijgen die remmers of inductoren van CYP3A4 zijn, komen niet in aanmerking
• Patiënten met het malabsorptiesyndroom of een andere aandoening die de intestinale absorptie zou verstoren; patiënten moeten tabletten kunnen slikken
• Bekende voorgeschiedenis van cirrose of klinisch significante leverdisfunctie
• Klinisch significante hypocalciëmie, hypomagnesiëmie of hypofosfatemie ondanks suppletie met elektrolyten
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, andere hartritmestoornissen dan chronisch, stabiel atriumfibrilleren, of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van dit onderzoek omdat RO4929097 een Notch-pathway-remmer is met de mogelijkheid van ernstige of levensbedreigende geboorteafwijkingen of abortieve effecten; omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met RO4929097, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met RO4929097; deze potentiële risico's kunnen ook van toepassing zijn op andere middelen die in dit onderzoek worden gebruikt
• HIV-positieve patiënten op antiretrovirale combinatietherapie komen niet in aanmerking vanwege de mogelijkheid van farmacokinetische interacties met RO4929097; bovendien lopen deze patiënten een verhoogd risico op dodelijke infecties wanneer ze worden behandeld met beenmergonderdrukkende therapie; indien geïndiceerd zullen passende onderzoeken worden uitgevoerd bij patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen
• Cardiovasculair: baseline QTcF > 450 msec (mannelijk) of QTcF > 470 msec (vrouwelijk)
• Patiënten die niet hersteld zijn tot < CTCAE graad 2 toxiciteit gerelateerd aan eerdere therapie komen niet in aanmerking voor deelname aan dit onderzoek