RO4929097 dans le traitement des patients atteints d'un cancer colorectal métastatique

Critère d'intégration:

• Les patients doivent avoir un cancer colorectal histologiquement ou cytologiquement confirmé (NOS 10010029) avec des signes de maladie de stade 4 (métastases à distance)
• Les patients doivent avoir une maladie mesurable, définie comme au moins une lésion qui peut être mesurée avec précision dans au moins une dimension (diamètre le plus long à enregistrer pour les lésions non ganglionnaires et axe court pour les lésions ganglionnaires) comme >= 20 mm avec des techniques conventionnelles ou comme >= 10 mm avec scanner spiralé
• Les patients doivent avoir reçu au moins deux lignes de traitement antérieures dans le cadre métastatique ; les patients doivent avoir reçu du 5-fluorouracile (5-FU) ou de la capécitabine, de l'oxaliplatine et de l'irinotécan, soit en traitement adjuvant, soit en traitement métastatique ; au moins 4 semaines doivent s'être écoulées depuis la chimiothérapie ou la radiothérapie antérieure (6 semaines si le dernier régime comprenait de la mitomycine C)
• Espérance de vie supérieure à 3 mois
• Statut de performance ECOG =<2 (Karnofsky >= 60%)
• Numération absolue des neutrophiles >= 1 000/mcL
• Plaquettes >= 100 000/mcL
• Hémoglobine >= 9 g/dL
• Bilirubine totale =< 1,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) =< 2,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale (ou =< 5 x limite supérieure institutionnelle de la normale chez les patients présentant des métastases hépatiques)
• Créatinine =< 1,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale
• Les effets de RO4929097 sur le fœtus humain en développement à la dose thérapeutique recommandée sont inconnus ; Les inhibiteurs de la voie du signal Notch sont connus pour provoquer une interruption de la voie de signalisation embryonnaire et peuvent entraîner des malformations congénitales graves ou potentiellement mortelles, notamment des malformations cérébrales, des malformations faciales, des problèmes cardiaques ou des organes anormaux ; par conséquent, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent utiliser deux formes de contraception (c. traitement; si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte pendant qu'elle ou son partenaire participe à cette étude et pendant 3 mois après la participation à l'étude, la patiente doit en informer immédiatement le médecin traitant

• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif (avec une sensibilité d'au moins 25 mUI/mL) dans les 10 à 14 jours et dans les 24 heures précédant la première dose de RO4929097 (sérum ou urine) ; un test de grossesse (sérum) sera administré toutes les 4 semaines si leurs cycles menstruels sont réguliers ou toutes les 2 semaines si leurs cycles sont irréguliers pendant l'étude ; avant de délivrer RO4929097, l'investigateur doit confirmer et documenter l'utilisation par la patiente de deux méthodes contraceptives, les dates de test de grossesse négatif et confirmer la compréhension de la patiente du potentiel de RO4929097 à provoquer des malformations congénitales graves ou potentiellement mortelles ; les patientes en âge de procréer sont définies comme suit :

  • Patientes ayant des règles régulières
  • Patients, après la ménarche avec aménorrhée, cycles irréguliers ou utilisant une méthode contraceptive qui empêche les saignements de privation
  • Femmes ayant subi une ligature des trompes

• Les patientes peuvent être considérées comme NON en âge de procréer pour les raisons suivantes :

  • Le patient a subi une hystérectomie abdominale totale avec salpingo-ovariectomie bilatérale ou ovariectomie bilatérale
  • La patiente est médicalement confirmée ménopausée (pas de règles) pendant 24 mois consécutifs
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé

Critère d'exclusion:

• Patients ayant subi une chimiothérapie ou une radiothérapie dans les 4 semaines (6 semaines pour la mitomycine C) avant d'entrer dans l'étude ou ceux qui ne se sont pas remis d'événements indésirables dus à des agents administrés plus de 4 semaines auparavant
• Les patients peuvent ne pas recevoir d'autres agents expérimentaux
• Les patients présentant des métastases cérébrales ou leptoméningées connues doivent être exclus de cet essai clinique en raison de leur mauvais pronostic et parce qu'ils développent souvent un dysfonctionnement neurologique progressif qui confondrait l'évaluation des événements indésirables neurologiques et autres.
• Les patients recevant des médicaments ou des substances qui sont des inhibiteurs ou des inducteurs du CYP3A4 ne sont pas éligibles
• Patients atteints du syndrome de malabsorption ou d'une autre affection susceptible d'interférer avec l'absorption intestinale ; les patients doivent pouvoir avaler des comprimés
• Antécédents connus de cirrhose ou de dysfonctionnement hépatique cliniquement significatif
• Hypocalcémie, hypomagnésémie ou hypophosphatémie cliniquement significative malgré la supplémentation en électrolytes
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque autre que chronique, une fibrillation auriculaire stable ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car le RO4929097 est un agent inhibiteur de la voie Notch avec un potentiel de malformations congénitales graves ou potentiellement mortelles ou d'effets abortifs ; étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par RO4929097, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par RO4929097 ; ces risques potentiels peuvent également s'appliquer à d'autres agents utilisés dans cette étude
• Les patients séropositifs sous traitement antirétroviral combiné ne sont pas éligibles en raison du potentiel d'interactions pharmacocinétiques avec le RO4929097 ; en outre, ces patients présentent un risque accru d'infections létales lorsqu'ils sont traités par un traitement anti-médullaire ; des études appropriées seront entreprises chez les patients recevant un traitement antirétroviral combiné, le cas échéant
• Cardiovasculaire : QTcF initial > 450 msec (homme) ou QTcF > 470 msec (femme)
• Les patients qui n'ont pas récupéré de toxicités < CTCAE grade 2 liées à un traitement antérieur ne sont pas éligibles pour participer à cette étude