RO4929097 i behandling af patienter med metastatisk kolorektal cancer

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have histologisk eller cytologisk bekræftet kolorektal cancer (NOS 10010029) med tegn på fase 4 sygdom (fjernmetastaser)
• Patienter skal have målbar sygdom, defineret som mindst én læsion, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension (længste diameter, der skal registreres for ikke-nodale læsioner og kort akse for nodale læsioner) som >= 20 mm med konventionelle teknikker eller som >= 10 mm med spiral CT-scanning
• Patienter skal have modtaget mindst to tidligere behandlingslinjer i metastaserende omgivelser; patienter skal have modtaget 5-Fluorouracil (5-FU) eller capecitabin, oxaliplatin og irinotecan, enten som adjuverende eller metastatisk behandling; der skal være gået mindst 4 uger siden tidligere kemoterapi eller strålebehandling (6 uger, hvis den sidste kur omfattede mitomycin C)
• Forventet levetid på mere end 3 måneder
• ECOG ydeevnestatus =<2 (Karnofsky >= 60 %)
• Absolut neutrofiltal >= 1.000/mcL
• Blodplader >= 100.000/mcL
• Hæmoglobin >= 9 g/dL
• Total bilirubin =< 1,5 x institutionel øvre normalgrænse
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) =< 2,5 x institutionel øvre normalgrænse (eller =< 5 x institutionel øvre normalgrænse hos patienter med levermetastaser)
• Kreatinin =< 1,5 x institutionel øvre normalgrænse
• Virkningerne af RO4929097 på det udviklende menneskelige foster ved den anbefalede terapeutiske dosis er ukendt; Notch-signalvejsinhibitorer er kendt for at forårsage afbrydelse af den embryonale signalvej og kan føre til alvorlige eller livstruende fødselsdefekter, herunder hjernedeformiteter, misdannelser i ansigtet, hjerteproblemer eller unormale organer; Derfor skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd bruge to former for prævention (dvs. barriereprævention og en anden præventionsmetode) mindst 4 uger før studiestart, så længe studiedeltagelsen varer, og i mindst 3 måneder efter studiet. behandling; Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse og i 3 måneder efter deltagelse i undersøgelsen, skal patienten straks informere den behandlende læge.

• Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest (med en følsomhed på mindst 25 mIU/ml) inden for 10-14 dage og inden for 24 timer før den første dosis RO4929097 (serum eller urin); en graviditetstest (serum) vil blive administreret hver 4. uge, hvis deres menstruationscyklus er regelmæssig eller hver 2. uge, hvis deres cyklus er uregelmæssig under undersøgelsen; forud for udlevering af RO4929097 skal investigator bekræfte og dokumentere patientens brug af to præventionsmetoder, datoer for negativ graviditetstest og bekræfte patientens forståelse af potentialet ved RO4929097 til at forårsage alvorlige eller livstruende fødselsdefekter; kvindelige patienter i den fødedygtige alder er defineret som følger:

  • Patienter med regelmæssig menstruation
  • Patienter, efter menarche med amenoré, uregelmæssige cyklusser eller bruger en præventionsmetode, der udelukker abstinensblødning
  • Kvinder, der har haft tubal ligering

• Kvindelige patienter kan anses for IKKE at være i den fødedygtige alder af følgende årsager:

  • Patienten har gennemgået total abdominal hysterektomi med bilateral salpingo-ooforektomi eller bilateral oophorektomi
  • Patienten er medicinsk bekræftet i overgangsalderen (ingen menstruation) i 24 på hinanden følgende måneder
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der har fået kemoterapi eller strålebehandling inden for 4 uger (6 uger for mitomycin C), før de gik ind i undersøgelsen, eller patienter, der ikke er kommet sig over bivirkninger på grund af midler, der er administreret mere end 4 uger tidligere
• Patienter får muligvis ikke andre undersøgelsesmidler
• Patienter med kendte hjerne- eller leptomeningeale metastaser bør udelukkes fra dette kliniske forsøg på grund af deres dårlige prognose, og fordi de ofte udvikler progressiv neurologisk dysfunktion, der ville forvirre evalueringen af ​​neurologiske og andre bivirkninger
• Patienter, der modtager medicin eller stoffer, der er hæmmere eller inducere af CYP3A4, er ikke kvalificerede
• Patienter med malabsorptionssyndrom eller anden tilstand, der ville forstyrre intestinal absorption; patienter skal kunne sluge tabletter
• Kendt historie med cirrhose eller klinisk signifikant leverdysfunktion
• Klinisk signifikant hypocalcæmi, hypomagnesæmi eller hypofosfatæmi trods elektrolyttilskud
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi bortset fra kronisk, stabil atrieflimren eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi RO4929097 er et Notch pathway-hæmmende middel med potentiale for alvorlige eller livstruende fødselsdefekter eller abortfremkaldende virkninger; fordi der er en ukendt, men potentiel risiko for uønskede hændelser hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med RO4929097, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles med RO4929097; disse potentielle risici kan også gælde for andre midler, der anvendes i denne undersøgelse
• HIV-positive patienter i antiretroviral kombinationsbehandling er ikke kvalificerede på grund af potentialet for farmakokinetiske interaktioner med RO4929097; desuden har disse patienter øget risiko for dødelige infektioner, når de behandles med marvsuppressiv terapi; passende undersøgelser vil blive udført hos patienter, der får antiretroviral kombinationsbehandling, når det er indiceret
• Kardiovaskulær: baseline QTcF > 450 msek (mand) eller QTcF > 470 msek (kvinde)
• Patienter, der ikke er kommet sig til < CTCAE grad 2 toksicitet relateret til tidligere behandling, er ikke kvalificerede til at deltage i denne undersøgelse