RO4929097 w leczeniu pacjentów z rakiem jelita grubego z przerzutami

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć potwierdzonego histologicznie lub cytologicznie raka jelita grubego (NOS 10010029) z objawami choroby w stadium 4 (przerzuty odległe)
• Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę, zdefiniowaną jako co najmniej jedną zmianę, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze (najdłuższa rejestrowana średnica dla zmian bezwęzłowych i krótsza oś dla zmian węzłowych) wynosząca >= 20 mm za pomocą konwencjonalnych technik lub >= 10 mm ze spiralną tomografią komputerową
• Pacjenci muszą otrzymać co najmniej dwie wcześniejsze linie leczenia z powodu przerzutów; pacjenci musieli otrzymywać 5-fluorouracyl (5-FU) lub kapecytabinę, oksaliplatynę i irynotekan w leczeniu uzupełniającym lub w leczeniu przerzutów; muszą upłynąć co najmniej 4 tygodnie od poprzedniej chemioterapii lub radioterapii (6 tygodni, jeśli ostatni schemat zawierał mitomycynę C)
• Oczekiwana długość życia powyżej 3 miesięcy
• Stan sprawności ECOG =<2 (Karnofsky >= 60%)
• Bezwzględna liczba neutrofili >= 1000/ml
• Płytki >= 100 000/ml
• Hemoglobina >= 9 g/dl
• Bilirubina całkowita =< 1,5 x górna granica normy obowiązująca w danej placówce
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) =< 2,5 x górna granica normy w placówce (lub =< 5 x górna granica normy w placówce u pacjentów z przerzutami do wątroby)
• Kreatynina =< 1,5 x instytucjonalna górna granica normy
• Wpływ RO4929097 na rozwijający się płód ludzki w zalecanej dawce terapeutycznej jest nieznany; Wiadomo, że inhibitory szlaku sygnałowego Notch powodują przerwanie embrionalnego szlaku sygnałowego i mogą prowadzić do poważnych lub zagrażających życiu wad wrodzonych, w tym deformacji mózgu, deformacji twarzy, problemów z sercem lub nieprawidłowych narządów; w związku z tym kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą stosować dwie formy antykoncepcji (tj. antykoncepcję mechaniczną i jedną inną metodę antykoncepcji) co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem badania, przez cały czas udziału w badaniu i co najmniej 3 miesiące po zakończeniu badania leczenie; jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu lub przez 3 miesiące po jego zakończeniu, pacjentka powinna niezwłocznie poinformować o tym lekarza prowadzącego

• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy (o czułości co najmniej 25 mIU/ml) w ciągu 10-14 dni iw ciągu 24 godzin przed podaniem pierwszej dawki RO4929097 (surowica lub mocz); test ciążowy (surowica) będzie podawany co 4 tygodnie, jeśli ich cykle miesiączkowe są regularne lub co 2 tygodnie, jeśli ich cykle są nieregularne podczas studiów; przed wydaniem RO4929097 badacz musi potwierdzić i udokumentować stosowanie przez pacjentkę dwóch metod antykoncepcji, daty negatywnego testu ciążowego oraz potwierdzić zrozumienie przez pacjentkę możliwości spowodowania przez RO4929097 poważnych lub zagrażających życiu wad wrodzonych; pacjentki w wieku rozrodczym definiuje się w następujący sposób:

  • Pacjentki z regularnymi miesiączkami
  • Pacjentki po menarche z brakiem miesiączki, nieregularnymi cyklami lub stosujące metodę antykoncepcji wykluczającą krwawienie z odstawienia
  • Kobiety, które miały podwiązanie jajowodów

• Można uznać, że pacjentki NIE mogą zajść w ciążę z następujących powodów:

  • Pacjentka przeszła całkowitą histerektomię brzuszną z obustronnym wycięciem jajników lub obustronnym wycięciem jajników
  • Potwierdzono medycznie, że pacjentka przechodzi menopauzę (brak miesiączki) przez 24 kolejne miesiące
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci, którzy przeszli chemioterapię lub radioterapię w ciągu 4 tygodni (6 tygodni w przypadku mitomycyny C) przed włączeniem do badania lub ci, którzy nie wyzdrowieli po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych lekami podanymi ponad 4 tygodnie wcześniej
• Pacjenci mogą nie otrzymywać żadnych innych środków badawczych
• Pacjenci ze stwierdzonymi przerzutami do mózgu lub opon mózgowo-rdzeniowych powinni zostać wykluczeni z tego badania klinicznego ze względu na złe rokowanie i często rozwijającą się u nich postępującą dysfunkcję neurologiczną, która utrudniałaby ocenę neurologicznych i innych zdarzeń niepożądanych
• Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek leki lub substancje, które są inhibitorami lub induktorami CYP3A4, nie kwalifikują się
• Pacjenci z zespołem złego wchłaniania lub innymi stanami, które mogą zakłócać wchłanianie jelitowe; pacjenci muszą być w stanie połykać tabletki
• Znana historia marskości wątroby lub klinicznie istotnej dysfunkcji wątroby
• Klinicznie istotna hipokalcemia, hipomagnezemia lub hipofosfatemia pomimo suplementacji elektrolitów
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca inne niż przewlekłe, stabilne migotanie przedsionków lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ RO4929097 jest środkiem hamującym szlak Notch, który może powodować poważne lub zagrażające życiu wady wrodzone lub powodować poronienia; ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, wtórnych do leczenia matki RO4929097, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona RO4929097; te potencjalne zagrożenia mogą również dotyczyć innych środków stosowanych w tym badaniu
• Pacjenci zakażeni wirusem HIV poddawani skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej nie kwalifikują się ze względu na możliwość interakcji farmakokinetycznych z RO4929097; ponadto ci pacjenci są narażeni na zwiększone ryzyko śmiertelnych infekcji, gdy są leczeni terapią hamującą czynność szpiku; odpowiednie badania zostaną przeprowadzone u pacjentów otrzymujących skojarzoną terapię przeciwretrowirusową, jeśli jest to wskazane
• Układ sercowo-naczyniowy: wyjściowy QTcF > 450 ms (mężczyźni) lub QTcF > 470 ms (kobiety)
• Pacjenci, którzy nie wrócili do poziomu toksyczności < CTCAE stopnia 2 związanego z wcześniejszą terapią, nie kwalifikują się do udziału w tym badaniu