RO4929097 při léčbě pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzený kolorektální karcinom (NOS 10010029) s průkazem onemocnění 4. stupně (vzdálené metastázy)
• Pacienti musí mít měřitelné onemocnění, definované jako alespoň jednu lézi, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr se zaznamená u neuzlových lézí a krátká osa u uzlových lézí) jako >= 20 mm konvenčními technikami nebo jako >= 10 mm se spirálním CT skenem
• Pacienti musí podstoupit alespoň dvě předchozí linie léčby v metastatickém nastavení; pacienti musí dostávat 5-fluoruracil (5-FU) nebo kapecitabin, oxaliplatinu a irinotekan, buď v adjuvantní léčbě, nebo v léčbě metastáz; od předchozí chemoterapie nebo radiační terapie musí uplynout alespoň 4 týdny (6 týdnů, pokud poslední režim zahrnoval mitomycin C)
• Předpokládaná délka života delší než 3 měsíce
• Stav výkonu ECOG =<2 (Karnofsky >= 60 %)
• Absolutní počet neutrofilů >= 1 000/mcL
• Krevní destičky >= 100 000/mcl
• Hemoglobin >= 9 g/dl
• Celkový bilirubin =< 1,5 x ústavní horní hranice normálu
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) =< 2,5 x ústavní horní hranice normálu (nebo =< 5 x ústavní horní hranice normálu u pacientů s jaterními metastázami)
• Kreatinin =< 1,5 x ústavní horní hranice normálu
• Účinky RO4929097 na vyvíjející se lidský plod při doporučené terapeutické dávce nejsou známy; Je známo, že inhibitory signální dráhy Notch způsobují přerušení embryonální signální dráhy a mohou vést k vážným nebo život ohrožujícím vrozeným vadám, včetně deformací mozku, malformací obličeje, srdečních problémů nebo abnormálních orgánů; proto ženy ve fertilním věku a muži musí používat dvě formy antikoncepce (tj. bariérovou antikoncepci a jednu další metodu antikoncepce) nejméně 4 týdny před vstupem do studie, po dobu účasti ve studii a nejméně 3 měsíce po ukončení studie. léčba; pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná v době, kdy se ona nebo její partner účastní této studie a po dobu 3 měsíců po účasti ve studii, měla by pacientka okamžitě informovat ošetřujícího lékaře

• Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru (s citlivostí alespoň 25 mIU/ml) během 10-14 dnů a během 24 hodin před první dávkou RO4929097 (sérum nebo moč); těhotenský test (sérum) bude prováděn každé 4 týdny, pokud jsou jejich menstruační cykly pravidelné, nebo každé 2 týdny, pokud jsou jejich cykly během studie nepravidelné; před vydáním RO4929097 musí zkoušející potvrdit a zdokumentovat, že pacientka používá dvě antikoncepční metody, data negativního těhotenského testu a potvrdit, že pacientka chápe potenciál RO4929097 způsobit vážné nebo život ohrožující vrozené vady; pacientky ve fertilním věku jsou definovány takto:

  • Pacientky s pravidelnou menstruací
  • Pacientky po menarche s amenoreou, nepravidelnými cykly nebo užívající antikoncepční metodu, která vylučuje krvácení z vysazení
  • Ženy, které měly podvázání vejcovodů

• Pacientky mohou být považovány za pacientky, které NENÍ ve fertilním věku z následujících důvodů:

  • Pacientka podstoupila totální abdominální hysterektomii s bilaterální salpingo-ooforektomií nebo bilaterální ooforektomií
  • U pacientky je lékařsky potvrzeno, že je v menopauze (bez menstruace) po dobu 24 po sobě jdoucích měsíců
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří podstoupili chemoterapii nebo radioterapii během 4 týdnů (6 týdnů u mitomycinu C) před vstupem do studie, nebo ti, kteří se nezotabili z nežádoucích účinků způsobených látkami podanými před více než 4 týdny
• Pacienti nemusí dostávat žádné další zkoumané látky
• Pacienti se známými mozkovými nebo leptomeningeálními metastázami by měli být z této klinické studie vyloučeni kvůli jejich špatné prognóze a protože se u nich často rozvine progresivní neurologická dysfunkce, která by zmátla hodnocení neurologických a jiných nežádoucích příhod.
• Pacienti, kteří dostávají jakékoli léky nebo látky, které jsou inhibitory nebo induktory CYP3A4, nejsou způsobilí
• Pacienti s malabsorpčním syndromem nebo jiným stavem, který by narušoval střevní absorpci; pacienti musí být schopni polykat tablety
• Známá anamnéza cirhózy nebo klinicky významné jaterní dysfunkce
• Klinicky významná hypokalcémie, hypomagnezémie nebo hypofosfatémie navzdory suplementaci elektrolytů
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie jiná než chronická, stabilní fibrilace síní nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování požadavků studie
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože RO4929097 je látka inhibující dráhu Notch s potenciálem vážných nebo život ohrožujících vrozených vad nebo abortivních účinků; protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí sekundární k léčbě matky s RO4929097, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena RO4929097; tato potenciální rizika se mohou vztahovat i na další látky používané v této studii
• HIV pozitivní pacienti s kombinovanou antiretrovirovou terapií nejsou vhodní kvůli možnosti farmakokinetických interakcí s RO4929097; navíc jsou tito pacienti vystaveni zvýšenému riziku letálních infekcí, když jsou léčeni terapií potlačující dřeň; budou-li indikovány, budou u pacientů léčených kombinovanou antiretrovirovou terapií provedeny příslušné studie
• Kardiovaskulární: výchozí QTcF > 450 ms (muži) nebo QTcF > 470 ms (ženy)
• Pacienti, u kterých nedošlo k úpravě toxicity < CTCAE stupně 2 související s předchozí léčbou, nejsou způsobilí k účasti v této studii