RO4929097 en el tratamiento de pacientes con cáncer colorrectal metastásico

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener cáncer colorrectal confirmado histológica o citológicamente (NOS 10010029) con evidencia de enfermedad en estadio 4 (metástasis a distancia)
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible, definida como al menos una lesión que pueda medirse con precisión en al menos una dimensión (el diámetro más largo debe registrarse para las lesiones no ganglionares y el eje corto para las lesiones ganglionares) como >= 20 mm con técnicas convencionales o como >= 10 mm con tomografía computarizada helicoidal
• Los pacientes deben haber recibido al menos dos líneas previas de tratamiento en el entorno metastásico; los pacientes deben haber recibido 5-fluorouracilo (5-FU) o capecitabina, oxaliplatino e irinotecán, ya sea en el marco adyuvante o metastásico; deben haber transcurrido al menos 4 semanas desde la quimioterapia o la radioterapia previas (6 semanas si el último régimen incluía mitomicina C)
• Esperanza de vida mayor a 3 meses
• Estado funcional ECOG =<2 (Karnofsky >= 60%)
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1000/mcL
• Plaquetas >= 100.000/mcL
• Hemoglobina >= 9 g/dL
• Bilirrubina total =< 1,5 x límite superior institucional de la normalidad
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) =< 2,5 x límite superior institucional de la normalidad (o =< 5 x límite superior institucional de la normalidad en pacientes con metástasis hepáticas)
• Creatinina =< 1,5 x límite superior institucional de la normalidad
• Se desconocen los efectos de RO4929097 en el feto humano en desarrollo a la dosis terapéutica recomendada; Se sabe que los inhibidores de la vía de señal Notch causan la interrupción de la vía de señalización embrionaria y pueden provocar defectos de nacimiento graves o potencialmente mortales, incluidas deformidades cerebrales, malformaciones faciales, problemas cardíacos u órganos anormales; por lo tanto, las mujeres en edad fértil y los hombres deben usar dos formas de anticoncepción (es decir, anticoncepción de barrera y otro método anticonceptivo) al menos 4 semanas antes del ingreso al estudio, durante la duración de la participación en el estudio y durante al menos 3 meses después de la finalización del estudio. tratamiento; Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio y durante los 3 meses posteriores a la participación en el estudio, la paciente debe informar al médico tratante de inmediato.

• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa (con una sensibilidad de al menos 25 mIU/mL) dentro de los 10 a 14 días y dentro de las 24 horas anteriores a la primera dosis de RO4929097 (suero u orina); se administrará una prueba de embarazo (suero) cada 4 semanas si sus ciclos menstruales son regulares o cada 2 semanas si sus ciclos son irregulares durante el estudio; antes de administrar RO4929097, el investigador debe confirmar y documentar el uso de dos métodos anticonceptivos por parte de la paciente, las fechas de la prueba de embarazo negativa y confirmar que la paciente comprende el potencial de RO4929097 para causar defectos de nacimiento graves o potencialmente mortales; Las pacientes femeninas en edad fértil se definen de la siguiente manera:

  • Pacientes con menstruaciones regulares.
  • Pacientes, después de la menarquia con amenorrea, ciclos irregulares o que usan un método anticonceptivo que impide el sangrado por deprivación
  • Mujeres que han tenido ligadura de trompas

• Se puede considerar que las pacientes de sexo femenino NO están en edad fértil por las siguientes razones:

  • La paciente se ha sometido a una histerectomía abdominal total con salpingooforectomía bilateral u ovariectomía bilateral.
  • Se ha confirmado médicamente que la paciente es menopáusica (sin período menstrual) durante 24 meses consecutivos
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito

Criterio de exclusión:

• Pacientes que hayan recibido quimioterapia o radioterapia dentro de las 4 semanas (6 semanas para la mitomicina C) antes de ingresar al estudio o aquellos que no se hayan recuperado de los eventos adversos debidos a los agentes administrados más de 4 semanas antes
• Es posible que los pacientes no estén recibiendo ningún otro agente en investigación
• Los pacientes con metástasis cerebrales o leptomeníngeas conocidas deben excluirse de este ensayo clínico debido a su mal pronóstico y porque a menudo desarrollan una disfunción neurológica progresiva que confundiría la evaluación de eventos adversos neurológicos y de otro tipo.
• Los pacientes que reciben medicamentos o sustancias que son inhibidores o inductores de CYP3A4 no son elegibles
• Pacientes con síndrome de malabsorción u otra condición que podría interferir con la absorción intestinal; los pacientes deben poder tragar tabletas
• Antecedentes conocidos de cirrosis o disfunción hepática clínicamente significativa
• Hipocalcemia, hipomagnesemia o hipofosfatemia clínicamente significativas a pesar de la suplementación con electrolitos
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca distinta de la fibrilación auricular crónica estable o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque RO4929097 es un agente inhibidor de la vía Notch con el potencial de causar defectos de nacimiento graves o potencialmente mortales o efectos abortivos; debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con RO4929097, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con RO4929097; estos riesgos potenciales también pueden aplicarse a otros agentes utilizados en este estudio
• Los pacientes con VIH que reciben terapia antirretroviral combinada no son elegibles debido al potencial de interacciones farmacocinéticas con RO4929097; además, estos pacientes tienen un mayor riesgo de infecciones letales cuando reciben tratamiento supresor de la médula ósea; se llevarán a cabo estudios apropiados en pacientes que reciben terapia antirretroviral combinada cuando esté indicado
• Cardiovascular: QTcF inicial > 450 ms (hombre) o QTcF > 470 ms (mujer)
• Los pacientes que no se han recuperado a < CTCAE grado 2 de toxicidad relacionada con la terapia anterior no son elegibles para participar en este estudio.