RO4929097 в лечении пациентов с метастатическим колоректальным раком

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь гистологически или цитологически подтвержденный колоректальный рак (NOS 10010029) с признаками 4 стадии заболевания (отдаленные метастазы).
• Пациенты должны иметь измеримое заболевание, определяемое как по крайней мере одно поражение, которое можно точно измерить по крайней мере в одном измерении (наибольший диаметр должен быть зарегистрирован для неузловых поражений и короткая ось для узловых поражений) >= 20 мм с помощью обычных методов или как >= 10 мм при спиральной КТ
• Пациенты должны пройти по крайней мере две предшествующие линии лечения в условиях метастазирования; пациенты должны были получать 5-фторурацил (5-ФУ) или капецитабин, оксалиплатин и иринотекан либо в качестве адъювантной терапии, либо в качестве метастатической терапии; должно пройти не менее 4 недель после предшествующей химиотерапии или лучевой терапии (6 недель, если последний режим включал митомицин С)
• Ожидаемая продолжительность жизни более 3 месяцев
• Статус производительности ECOG = <2 (Karnofsky >= 60%)
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1000/мкл
• Тромбоциты >= 100 000/мкл
• Гемоглобин >= 9 г/дл
• Общий билирубин = < 1,5 x установленный верхний предел нормы
• АСТ (SGOT)/АЛТ (SGPT) = < 2,5 x верхний предел нормы в учреждениях (или = < 5 x верхний предел нормы в учреждениях у пациентов с метастазами в печень)
• Креатинин = < 1,5 x установленный верхний предел нормы
• Воздействие RO4929097 на развивающийся плод человека в рекомендуемой терапевтической дозе неизвестно; Известно, что ингибиторы сигнального пути Notch вызывают прерывание эмбрионального сигнального пути и могут приводить к серьезным или опасным для жизни врожденным дефектам, включая деформации головного мозга, пороки развития лица, проблемы с сердцем или аномалии органов; таким образом, женщины детородного возраста и мужчины должны использовать две формы контрацепции (т. е. барьерную контрацепцию и один другой метод контрацепции) по крайней мере за 4 недели до включения в исследование, в течение всего периода участия в исследовании и в течение как минимум 3 месяцев после окончания исследования. уход; если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании и в течение 3 месяцев после участия в исследовании, пациент должен немедленно сообщить об этом лечащему врачу.

• Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность (с чувствительностью не менее 25 мМЕ/мл) в течение 10-14 дней и в течение 24 часов до первой дозы RO4929097 (сыворотка или моча); тест на беременность (сыворотка) будет проводиться каждые 4 недели, если их менструальные циклы регулярны, или каждые 2 недели, если их циклы нерегулярны во время исследования; перед выдачей RO4929097 исследователь должен подтвердить и задокументировать использование пациенткой двух методов контрацепции, даты отрицательного теста на беременность и подтвердить понимание пациенткой способности RO4929097 вызывать серьезные или опасные для жизни врожденные дефекты; пациентки детородного возраста определяются следующим образом:

  • Пациентки с регулярными менструациями
  • Пациенты после менархе с аменореей, нерегулярным циклом или с использованием метода контрацепции, исключающего кровотечение отмены.
  • Женщины, перенесшие перевязку маточных труб

• Пациенты женского пола могут считаться НЕ способными к деторождению по следующим причинам:

  • Пациентке выполнена тотальная абдоминальная гистерэктомия с двусторонней сальпингоофорэктомией или двусторонняя овариэктомия.
  • У пациентки есть медицинское подтверждение менопаузы (отсутствие менструального цикла) в течение 24 месяцев подряд.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия

Критерий исключения:

• Пациенты, прошедшие химиотерапию или лучевую терапию в течение 4 недель (6 недель для митомицина С) до включения в исследование, или те, кто не оправился от нежелательных явлений, вызванных введением агентов более чем за 4 недели до этого.
• Пациенты могут не получать какие-либо другие исследуемые агенты.
• Пациенты с известными метастазами в головной мозг или лептоменингеальные метастазы должны быть исключены из этого клинического исследования из-за их плохого прогноза и из-за того, что у них часто развивается прогрессирующая неврологическая дисфункция, которая может затруднить оценку неврологических и других нежелательных явлений.
• Пациенты, получающие какие-либо лекарства или вещества, являющиеся ингибиторами или индукторами CYP3A4, не имеют права участвовать в программе.
• Пациенты с синдромом мальабсорбции или другими состояниями, которые могут препятствовать кишечному всасыванию; пациенты должны уметь глотать таблетки
• Известный цирроз печени или клинически значимая дисфункция печени в анамнезе
• Клинически значимая гипокальциемия, гипомагниемия или гипофосфатемия, несмотря на добавление электролитов
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, отличную от хронической, стабильную фибрилляцию предсердий или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Беременные женщины исключены из этого исследования, потому что RO4929097 является агентом, ингибирующим путь Notch, который может вызывать серьезные или опасные для жизни врожденные дефекты или абортивные эффекты; поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери RO4929097, следует прекратить грудное вскармливание, если мать лечится RO4929097; эти потенциальные риски могут также относиться к другим агентам, используемым в этом исследовании.
• ВИЧ-позитивные пациенты, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, не подходят из-за возможного фармакокинетического взаимодействия с RO4929097; кроме того, эти пациенты подвергаются повышенному риску летальных инфекций при лечении костно-супрессивной терапией; соответствующие исследования будут проведены у пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию по показаниям.
• Сердечно-сосудистые: исходный QTcF> 450 мс (мужчины) или QTcF> 470 мс (женщины)
• Пациенты, которые не восстановились до токсичности < CTCAE степени 2, связанной с предшествующей терапией, не имеют права участвовать в этом исследовании.